Elucidation of the mechanism of anti-tumor effect by disabling the immune escape mechanism and development of treatment based on regulation of the pancreatic cancer microenvironment

• Project/Area Number: 20K07678
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: ONIMARU Manabu 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80529876)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寅田 信博 九州大学, 大学病院, 臨床検査技師 (00398075) ; 千々岩 芳朗 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60783701) ; 永吉 絹子 九州大学, 大学病院, 助教 (90761015)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 膵癌 / 消化器癌 / 免疫逃避 / 免疫チェックポイント / PD-L1 / CTLA4 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 免疫逃避機構 / 治療抵抗性 / シングルセル解析

Outline of Research at the Start

膵癌は早期発見が困難であり、化学療法などに治療抵抗性を示すことから、最も予後不良な癌種の一つである。一方、癌免疫療法に飛躍をもたらした免疫チェックポイント阻害剤は、癌種やマイクロサテライト不安定性などにより奏効率に違いが認められるが、その原因をneoantigenだけでは説明できない。本研究では膵癌において、免疫チェックポイントであるPD-L1経路やCTLA-4経路以外の癌免疫応答にブレーキをかけている機序を同定するため、治療前後の膵癌組織における免疫細胞のモニタリングを行い、新たな機序で免疫逃避機構を解除し抗腫瘍効果の回復を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Pancreatic cancer is one of the poorest prognosis cancers and has an extremely high biological grade. Pancreatic cancer is characterized by abundant stromal proliferation (desmoplasia) composed of cancer-associated fibroblasts (CAFs), which is thought to contribute to the resistance to treatment.
In this study, we performed single cell analysis of esophageal cancer using surgical specimens to clarify the changes in tumor immune microenvironment such as T cells and B cells before and after chemotherapy, and single cell analysis of pancreatic cancer using public data to clarify the expression of immune checkpoint molecules in CAFs in pancreatic cancer.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膵癌は非常に予後不良な癌の１つであり、その予後不良の一因である腫瘍免疫微小環境の解明は新規治療法に必要な課題である。本研究ではシングルセル解析を用いて、化学療法前後の食道癌の腫瘍免疫微小環境の変化を解明し、またPublic dataを用いて膵癌のCAFsの免疫チェックポイント分子の発現を確認した。
化学療法前後の免疫細胞の変化は化学療法の効果を高める併用療法の開発につながる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Single‐cell transcriptome analysis reveals functional changes in tumour‐infiltrating B lymphocytes after chemotherapy in oesophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Nakamura S, Ohuchida K, Ohtsubo Y, Yamada Y, Tsutsumi C, Okuda S, Hisano K, Mochida Y, Shinkawa T, Iwamoto C, Torata N, Mizuuchi Y, Shindo K, Nakata K, Moriyama T, Torisu T, Nagai E, Morisaki T, Kitazono T, Oda Y, Nakamura M
  • Journal Title: Clinical and Translational Medicine Volume: 13 Issue: 1
  • DOI: 10.1002/ctm2.1181
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Subtypes in pancreatic ductal adenocarcinoma based on niche factor dependency show distinct drug treatment responses (2022)
  • Author(s): Shinkawa Tomohiko、Ohuchida Kenoki、Mochida Yuki、Sakihama Kukiko、Iwamoto Chika、Abe Toshiya、Ideno Noboru、Mizuuchi Yusuke、Shindo Koji、Ikenaga Naoki、Moriyama Taiki、Nakata Kohei、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Journal of Experimental Clinical Cancer Research Volume: 41 Issue: 1 Pages: 89-89
  • DOI: 10.1186/s13046-022-02301-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Single-cell RNA sequence-based evaluation of the mechanism of CAF-related chemo-resistance of PDAC (2022)
  • Author(s): Yuki Mochida, Kenoki Ohuchida, Nobuhiro Torata, Tomohiko Shinkawa, Toshiya Abe, Noboru Ideno, Naoki Ikenaga, Kohei Nakata, Masafumi Nakamura
  • Organizer: 第53回日本膵臓学会大会・第26回国際膵臓学会（IAP・JPS2022）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シングルセル解析を用いた膵臓癌の間質相互作用による化学療法抵抗性機序の検討 (2022)
  • Author(s): 持田郁己、大内田研宙、寅田信博、堤親範、中村祥一、久野恭子、奥田翔、新川智彦、仲田興平、中村雅史
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Single-cell RNA-sequenceを用いた食道扁平上皮癌の免疫環境についての解析 (2021)
  • Author(s): 奥田翔、大内田研宙、大坪慶志輝、中村祥一、久野恭子、持田郁己、新川智彦、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、中村雅史
  • Organizer: 第29回日本消化器関連学会週間（JDDW 2021）
• [Presentation] シングルセル解析による食道癌内の腫瘍浸潤マクロファージの食作用の評価 (2021)
  • Author(s): 中村祥一、大内田研宙、奥田翔、大坪慶志輝、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、中村雅史
  • Organizer: 第29回日本消化器関連学会週間（JDDW 2021）
• [Presentation] Single cell RNA sequenceを用いた家族性大腸腺腫症におけるmacrophageのheterogeneityの解明 (2021)
  • Author(s): 久野恭子、水内祐介、大内田研宙、中村祥一、奥田翔、大坪慶志輝、佐田政史、永吉絹子、寅田信博、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、永井俊太郎、中村雅史
  • Organizer: 第29回日本消化器関連学会週間（JDDW 2021）
• [Presentation] scRNA-seqを用いた食道扁平上皮癌におけるCD8＋T細胞をとりまく免疫微小環境の解明 (2021)
  • Author(s): 奥田翔、大内田研宙、大坪慶志輝、寅田信博、進藤幸治、森山大樹、水内祐介、仲田興平、永井俊太郎、中村雅史
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] シングルセル解析による食道扁平上皮癌内の腫瘍浸潤NK細胞の評価 (2021)
  • Author(s): 中村祥一、大内田研宙、奥田翔、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、永井俊太郎、中村雅史
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 胃癌TME中CD4＋ T cellのheterogeneityの解析とその機能的役割の検討 (2021)
  • Author(s): 大坪慶志輝、大内田研宙、奥田翔、中村祥一、久野恭子、持田郁己、新川智彦、松本奏吉、相良亜希子、岩本千佳、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、永井俊太郎、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Single-cell RNA-sequenceを用いた食道扁平上皮癌微小環境の解明 (2020)
  • Author(s): 奥田翔、大内田研宙、大坪慶志輝、進藤幸治、森山大樹、仲田興平、永井俊太郎、大塚隆生、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] scRNAseq用いた胃癌領域リンパ節を含む腫瘍免疫微小環境のheterogeneityに関する検討 (2020)
  • Author(s): 大坪慶志輝, 大内田研宙, 中村雅史
  • Organizer: 第33回バイオセラピィ学会学術集会総会