| Project/Area Number |
20K07682
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
西田 浩子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80317130)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 健人 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60230463)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / CD26 / モノクローナル抗体 / ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC) / アイソフォーム / c-Myc / Sp1 / アセチル化 / HDAC阻害 / エピジェネテイック制御 / 腫瘍免疫回避 / HDAC / 抗体 / ヒストン脱アセチル化酵素 / ヒト化抗CD26モノクローナル抗体 / NK細胞 / MDSC / Treg / CD26陰性骨髄腫 / HDACアイソフォーム / 非ヒストン蛋白 |
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| Outline of Research at the Start |
ヒト破骨細胞にはCD26が発現し、多発性骨髄腫では、破骨細胞との共存で、骨髄腫細胞のCD26発現が増強し、ヒト化抗CD26モノクローナル抗体は、破骨細胞分化を抑制し、CD26+骨髄腫細胞に対し、抗腫瘍効果を呈する。一方、骨髄腫患者骨髄の一部でCD26-骨髄腫細胞が存在することや、抗体投与によりCD26+骨髄腫細胞のCD26発現が低下することがわかった。最近、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害により、骨髄腫細胞のCD26発現が誘導されることがわかり、本研究では、骨髄腫におけるCD26の発現・機能を制御するHDACアイソフォームの役割を解明し、難治性骨髄腫を根絶する新規治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、これまでの研究で、多発性骨髄腫では、骨髄微小環境を構成する破骨細胞や骨髄間質細胞との共存により、骨髄腫細胞のCD26発現が誘導されることを見出した。そして、ヒト化抗CD26モノクローナル抗体投与が、CD26陽性骨髄腫細胞に対し、主にADCCによる免疫学的機序により抗腫瘍効果を呈することを明らかにした。しかしながら、骨髄腫患者骨髄において、骨髄腫細胞のCD26発現は多様であり、症例によりCD26陽性細胞とCD26陰性細胞が混在する例、一様にCD26陰性の例が存在することも明らかとなった。最近、我々は、CD26陰性骨髄腫細胞にHDAC阻害剤投与を行うと、 骨髄腫細胞にCD26発現が誘導され、CD26発現が増加することを見出した。一方、汎HDAC阻害薬は、広範なHDAC阻害による副作用が問題とる。そこで、我々は、HDAC1, HDAC3やHDAC6阻害により骨髄腫細胞のCD26発現が誘導され上昇することに着目し、骨髄腫において、CD26の発現・機能を制御するHDAC アイソフォームの役割について解析を行った。そして、汎HDAC阻害、HDA1, 3阻害により、CD26陰性骨髄腫細胞では、CD26遺伝子プロモーター上でHistone 3 lysine27のアセチル化、およびSp１を介した非ヒストン蛋白のc-Mycアセチル化が促進し、CD26転写が開始され、骨髄腫細胞のCD26発現が遺伝子、蛋白レベルで上昇すること、続いて、これらの細胞に抗CD26抗体投与を行うと、骨髄腫細胞に対する抗腫瘍効果が増強することを明らかにした。つまり、CD26陰性骨髄腫では、HDAC1, 3阻害剤の併用は、抗CD26抗体投与による抗腫瘍効果を相加・相乗的に増強し、CD26陰性骨髄腫の抗CD26抗体治療抵抗性を克服し、難治性骨髄腫クローンを根絶するな新規治療法として有用である可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和5年度は、HDAC阻害及び抗CD26抗体投与が骨髄腫の腫瘍免疫抑制に及ぼす効果について免疫抑制細胞を用い解析を行い、In vitroでの解析を終了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和6年度は多発性骨髄腫マウスモデルを用い、令和5年度に続き、HDAC阻害及び抗CD26抗体投与が骨髄腫の腫瘍免疫抑に及ぼす効果・機序について検討を行なっていく。
骨髄腫のCD26発現誘導機序が既に明らかとなり、最終年度に、骨髄の腫瘍免疫抑制に骨髄腫のCD26発現誘導が及ぼす意義・包括的な役割が明らかになるものと考える。
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