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Analysis of mechanisms underlying homologous recombination deficiency induced by cancer metabolism inhibition

Research Project

Project/Area Number 20K07689
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

OKAMOTO Yuka  公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 研究員 (50625217)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsがん / 解糖系 / グルタミン代謝 / 相同組換え修復 / がん代謝 / 合成致死 / ストレス応答 / シスプラチン / DNA相同組換え修復 / ストレス適応応答
Outline of Research at the Start

がん細胞は、解糖系の亢進やグルタミン代謝経路の亢進と言った、正常細胞とは異なる代謝に依存して生存・増殖しており、こういった異常ながん代謝を標的とした治療法の開発が進められている。しかし、がん細胞の代謝経路は可塑性が高く、特定の経路の阻害時に、代替経路の活性化等の適応応答によって生存が可能となることも知られている。従って、がん細胞の代謝を多角的に理解・制御することは特異性および確度の高い治療法開発にとって不可欠である。本研究では、がん代謝経路の阻害とシスプラチンによる細胞選択的な合成致死誘導に着目し、この現象の治療応用に向けて、メカニズム解析・in vivoでの評価を行う。

Outline of Final Research Achievements

Aberrant tumor metabolisms, such as enhanced glycolysis and glutaminolysis are distinctive metabolic features in solid tumors and can provide potential therapeutic targets. However, caner metabolisms exhibit high plasticity and are often hard to regulate by merely inhibiting a pathway. We have found that disruption of cancer metabolism can lead to cisplatin sensitization with DNA double strand breaks (DSB) accumulation in certain cancer cell lines. Therefore, in this research, the mechanisms of such homologous recombination deficiency-like phenotype induced by inhibition of glutaminolysis was assessed for therapeutical application of this synthetic lethality.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で用いた、グルタミナーゼ(GLS)阻害薬は、固形がんを中心に臨床試験が実施され、臨床開発が試みられている。興味深いことに、申請者らの検討から、このGLS阻害薬が、固形がんで広く用いられる抗がん剤シスプラチンの感受性化を細胞選択的に誘導することが明らかとなった。また、合成致死効果への感受性の規定因子候補として、特定の遺伝子発現や遺伝子依存性を見出した。本研究による成果は、GLS阻害薬や代謝阻害薬の臨床開発に有用な新たな知見をもたらすものであったと考えられる。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Activating mutations in EGFR and PI3K promote ATF4 induction for NSCLC cell survival during amino acid deprivation2023

    • Author(s)
      Mizuki Takahashi, Yuka Okamoto, Yu Kato, Hitomi Shirahama, Satomi Tsukahara, Yoshikazu, Sugimoto, Akihiro Tomida
    • Journal Title

      Heliyon

      Volume: Vol.9 Issue: 4 Pages: e14799-e14799

    • DOI

      10.1016/j.heliyon.2023.e14799

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Involvement of the integrated stress response in cisplatin sensitization by metabolic inhibitors2022

    • Author(s)
      岡本有加、冨田章弘
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Analysis of the regulatory mechanisms of ATF4 expression by the PI3K-mTOR pathway in lung cancer cell lines2022

    • Author(s)
      髙橋瑞希、加藤優、岡本有加、杉本芳一、冨田章弘
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 肺がん細胞株におけるがん代謝阻害剤による相同組換え修復不全様効果の誘導2021

    • Author(s)
      岡本 有加、冨田 章弘
    • Organizer
      日本がん分子標的治療学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 肺がん細胞株におけるシスプラチン感受性を増強する代謝阻害剤2020

    • Author(s)
      岡本 有加、冨田 章弘
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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