| Project/Area Number |
20K07691
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | エピジェネティクス / SWI/SNF / SMARCA4 / HDAC inhibitor / CDK4/6 inhibitor / MTOR / everolimus / EZH2 / 固形がん / Everolimus / KDM5 / HDAC / CDK4/6 |
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| Outline of Research at the Start |
クロマチンリモデリングを担うSWI/SNF複合体のサブユニットの変異・欠失が固形腫瘍全体で20%を占めることが明らかとなった。SWI/SNFはヒストン修飾酵素EZH2とエピジェネティックな拮抗作用を有しており、SWI/SNFの異常がEZH2阻害薬のバイオマーカーとなる可能性がある。本研究では、SWI/SNFが、他のヒストン修飾酵素KDM5に対しても、エピジェネティックな拮抗作用を有しているとの仮説を立て、SWI/SNF異常を有する細胞に対するEZH2阻害薬とKDM5阻害薬の併用効果を検討する。さらに、SWI/SNFサブユニット変異のバイオマーカーとしての意義を検討する。
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| Outline of Final Research Achievements |
The efficacy of epigenetics-targeted therapy with HDAC inhibitors was synergistically enhanced in combination with CDK4/6 inhibitors in lung cancer cells, mainly those with SWI/SNF abnormalities. We identified candidate effector molecules highly expressed in cells showing synergistic effects of the combination therapy. In addition, lung cancer cells with mutant SMARCA4, a major component of SWI/SNF, showed clonal growth ability dependent on the MTOR pathway and high growth inhibition by MTOR inhibitors.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
EZH2阻害薬を含むエピジェネティクスを標的とした治療の固形腫瘍における有効性は限定的である。本研究では、固形腫瘍全体で20%を占めるエピジェネティクス関連因子SWI/SNF複合体に着目して、エピジェネティクス治療の改善を目指した。SWI/SNFの異常を有する固形腫瘍を主体として、HDAC阻害薬によるエピジェネティクス標的治療の効果が、CDK4/6阻害薬との併用で、相乗的に増強する可能性が示唆された。また、SWI/SNFの主要構成因子であるSMARCA4変異陽性腫瘍において、MTOR阻害薬の治療効果が高く、エピジェネティクスを標的とする治療との併用薬の候補となる可能性が示唆された。
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