| Project/Area Number |
20K07693
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Teikyo University (2022-2023)
The University of Tokyo (2020-2021) |
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Principal Investigator |
樋渡 光輝 帝京大学, 医学部, 講師 (40597126)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ALK / small molecule / neuroblastoma / 神経芽腫 / チロシンキナーゼ / 阻害剤 / 機能解析 / TENM3-ALK融合遺伝子 / ALKチロシンキナーゼ / 造腫瘍性 / ALK阻害剤 / 難治性白血病 / 難治性神経芽腫 / 分子標的療法 / 治療標的 / 多層的オミックス解析 |
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| Outline of Research at the Start |
1. 小児腫瘍臨床検体を用いた、腫瘍発生に関与する分子標的の探索
2. 標的分子候補の機能解析
3. 新規分子標的療法の開発
上記の目標を小児白血病および固形腫瘍臨床検体を用い、1)エクソームおよびトランスクリプトーム解析2)非翻訳領域のゲノム解析、3)ノンコーディングRNA seq、4)エピゲノム解析、5)シングルセルシーケンス、6)メタボローム解析、7)創薬のスクリーニングといった多層的オミックス解析を行うことで、腫瘍発生および進展に対する分子病態を明らかにして、新規治療を実現することを目標にする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
AYA世代発症の神経芽腫より新規TENM 3-ALK融合遺伝子を同定した。神経芽腫において融合遺伝子が発症に関わる発見をしたのはこれが初めてである。発症メカニズムにはALKチロシンキナーゼの恒常的活性化が関わっており、NOGマウスに発現させた腫瘍モデルマウスにALK阻害剤のcrizotinibおよびlorlatinibを投与したところ、腫瘍増大阻害活性を認めた。しかし、crizotinibの阻害活性はlorlatinibのそれに比べて低く、どうして腫瘍阻害の差が認められるのか、その訳を探求することが次のresearch questionとなった。
また、TENM3-ALKチロシンキナーゼを阻害する低分子化合物を同定するため、drug screeningを行い、STAT3阻害剤など新規の低分子化合物を同定した。さらに抽出された阻害剤を神経芽腫細胞株を用いて効果を検討し、神経芽腫治療に応用が可能となる阻害剤を複数種類、同定した。今後、invivoで実際に効果を検討する計画であり、次年度までに遂行する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規融合遺伝子の機能解析の結果、新たなresearch questionが明らかになり、検討を必要となる実験の種類が増えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
神経芽腫に対する新規分子標的療法が効果を発揮するメカニズムを検討するため、治療した腫瘍および未治療の腫瘍を用いて遺伝子プロファイルの比較、メタボローム解析で代謝産物の比較を行うことで、神経芽腫の造腫瘍性を示す分子の同定、低分子化合物のもつ阻害プロファイルを明らかにする。
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