免疫チェックポイント阻害治療最適化のためのマイクロサテライト不安定性多様性の解明
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20K07711
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center |
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Principal Investigator |
織田 信弥 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 腫瘍遺伝学研究室長 (40333372)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江崎 泰斗 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化管・腫瘍内科部長 (30463491)
瀧口 総一 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 研究員(移行) (00280793)
下川 元継 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10625966)
宮下 要 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 外部連携研究者 (60544088)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | マイクロサテライト不安定性 / DNAミスマッチ修復 / DNAポリメラーゼ / 複製エラー / ゲノム不安定性 / 免疫チェックポイント阻害治療 |
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| Outline of Research at the Start |
マイクロサテライト不安定性(MSI)は免疫チェックポイント阻害薬 (Immune checkpoint inhibitor, ICI)治療をはじめとするがん薬物法において極めて重要なバイオマーカーとみられているが、ヒト腫瘍におけるMSI形質は過単純視されており、現行のMSI解析法とMSI形質分類は不十分である。本研究は、ヒト腫瘍におけるMSI形質多様性の実態を解明し、それぞれの形質とMMR異常との真の関係を明らかにすることを目的とする。得られた知見により、ICI治療をはじめとするがん薬物療法の真のバイオマーカーを明らかにし、治療戦略を適正化、最適化することを最終目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マイクロサテライト不安定性(MSI)は免疫チェックポイント阻害薬(ICI)治療をはじめとするがん薬物法において極めて重要なバイオマーカーとみられているが、ヒト腫瘍におけるMSI形質は過単純視されており、現行のMSI解析法とMSI形質分類は不十分である。より正確に奏効する集団を同定するために、ヒト腫瘍におけるMSI形質の実態を明らかにし、DNAミスマッチ修復(MMR)異常との関係を明らかにする必要がある。本研究は、(a)正確な高精度マイクロサテライト解析を「核」として、これに(b)次世代型シーケンサーによるゲノム変異頻度解析を併せて行うことで、ヒト腫瘍におけるMSI形質多様性の実態を解明し、それぞれの形質とMMR異常との真の関係を明らかにすることを目的とした。本研究により、ICI治療をはじめとするがん薬物療法の真のバイオマーカーを明らかにし、治療戦略を適正化、最適化することが最終目的である。本研究では、i) 腫瘍患者より切除された組織標品を対象とした解析として、A. 高精度マイクロサテライト解析系によるマイクロサテライト変化の詳細な評価、B. MMR異常に関連する他の形質の評価を、またこれを受け、ii) ヒト腫瘍におけるマイクロサテライト不安定化形質多様性を解明し、iii) MMR異常と各形質との関係を明らかにすることを計画した。初年度に高精度マイクロサテライト解析系を精度検証し、改善した。第2および3年度は、症例を選定し、マイクロサテライト不安定性を解析した。解析結果からは、広く認知されているマイクロサテライト不安定性形質とは異なる、より微細な変化が、薬剤治療の効果とよく相関することがわかってきた。すでに相関が明らかになっていたフッ化ピリミジン治療を受けた患者コホートに加え、ICI治療を受けた患者コホートについても、同様な結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の解析により、広く認知されているマイクロサテライト不安定性形質とは異なる、より微細な変化が、薬剤治療の効果とよく相関することが明らかになった。フッ化ピリミジン治療を受けた患者コホートについては、すでに公表の準備を終え、学術誌に投稿している。また、ICI治療を受けた患者コホートについても、同様な結果が得られたため、公表の準備をすすめている。
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| Strategy for Future Research Activity |
残された解析をすすめる。ゲノム変異頻度とマイクロサテライト不安定化形質との関係については、がんゲノムプロファイリング検査をすでに受けた症例において、腫瘍細胞のマイクロサテライトを解析するアプローチも検討している。また、より微細なマイクロサテライト不安定性形質をとらえうるNGS解析手法の開発についても着手したい。
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Report
(4 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] DNA polymerase delta Exo domain stabilizes mononucleotide microsatellites in human cells.2021
Author(s)
Shioi S, Shimamoto A, Song Y, Hidaka K, Nakamura M, Take A, Hayashi N, Takiguchi S, Fujikane R, Hidaka M, Oda S*, Nakatsu Y*
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Journal Title
DNA Repair
Volume: 108
Pages: 103216-103216
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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