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プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間異常構造伝播の実証

Research Project

Project/Area Number 20K07737
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
Research InstitutionKindai University

Principal Investigator

小澤 大作  近畿大学, 医学部, 定時職員 (60554524)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsプリオン / ポリグルタミン蛋白質 / アミロイド / 伝播 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン
Outline of Research at the Start

本研究は、神経変性疾患の一つであるプリオン病で提唱されているプリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間での蛋白質異常構造の伝播を実証し、またこのプリオン現象が他の疾患関連蛋白質においても共通する普遍的現象であるのかを解明するものである。本研究で得られる新知見は、神経変性疾患の初期の蛋白質の異常構造の伝播機構を明らかにするものであり、これをターゲットとした新規治療・予防法開発への端緒をつかむことが期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、神経変性疾患で起きると考えられている蛋白質の異常構造伝播に注目する。特に、蛋白質分子間での異常構造伝播は、神経変性疾患の初期に起きる非常に重要な事象であり、治療・予防法開発の上でも詳細な解明が待たれる。異常構造伝播機構においては、以前よりプリオン仮説が提唱されているが、未だに実証されていない未解決の課題である。本研究は、神経変性疾患の1つであるポリグルタミン病のポリグルタミン蛋白質をモデルとし、①プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間での異常構造伝播の実証、②他の神経変性疾患関連蛋白質でのプリオン現象の実証、③異常構造伝播を阻害する化合物の探索を行う。本研究は、これまで未解決であったプリオン仮説を実証し、神経変性疾患で起きる共通の普遍的な現象と推測されているプリオン現象を解明し、それをターゲットとした創薬開発を目指すものである。
令和5年度では、令和2年度から4年度の間に得られたプリオン仮説に基づいたポリグルタミン蛋白質による蛋白質モノマー間での異常構造伝播の実験的な実証と低分子化合物によって確認された異常構造伝播の阻害に関する解析結果をまとめ、国際学術誌への論文投稿の準備を進めた。一方、ポリグルタミン蛋白質以外の神経変性疾患関連蛋白質のプリオン現象の実証については、TDP-43蛋白質でプリオン現象が示唆される異常構造変化が確認されたが、モノマー間での異常構造伝播の解析が困難であるため、上記の論文に追加するか検討中である。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] FUS regulates RAN translation through modulating the G-quadruplex structure of GGGGCC repeat RNA in C9orf72-linked ALS/FTD2023

    • Author(s)
      Fujino Yuzo、Ueyama Morio、Ishiguro Taro、Ozawa Daisaku、Ito Hayato、Sugiki Toshihiko、Murata Asako、Ishiguro Akira et al.
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 12 Pages: 1-31

    • DOI

      10.7554/elife.84338

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] ALS-linked FUS mutations dysregulate G-quadruplex-dependent liquid?liquid phase separation and liquid-to-solid transition2021

    • Author(s)
      Ishiguro Akira、Lu Jun、Ozawa Daisaku、Nagai Yoshitaka、Ishihama Akira
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 297 Issue: 5 Pages: 101284-101284

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.101284

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Arginine is a disease modifier for polyQ disease models that stabilizes polyQ protein conformation.2020

    • Author(s)
      Minakawa EN, Popiel HA, Tada M, Takahashi T, Yamane H, Saitoh Y, Takahashi Y, Ozawa D, Takeda A, Takeuchi T, Okamoto Y, Yamamoto K, Suzuki M, Fujita H, Ito C, Yagihara H, Saito Y, Watase K, Adachi H, Katsuno M, Mochizuki H, Shiraki K, Sobue G, Toda T, Wada K, Onodera O, Nagai Y.
    • Journal Title

      Brain

      Volume: 143 Issue: 6 Pages: 1811-1825

    • DOI

      10.1093/brain/awaa115

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Prion-like conformational transmission of misfolded polyglutamine protein monomer which exerts toxicity2023

    • Author(s)
      Daisaku Ozawa, Toshihide Takeuchi, Yoshitaka Nagai
    • Organizer
      2023 Gordon Research Conference - CAG Triplet Repeat Disorders -
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Prion-like amplification of misfolded polyglutamine protein monomer which leads to toxicity2022

    • Author(s)
      Daisaku Ozawa, Toshihide Takeuchi, Kensuke Ikenaka, Hideki Mochizuki, Yoshitaka Nagai
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Liquid to solid phase transition of full-length TDP-43 in vitro2022

    • Author(s)
      Jiangkun Lu, Daisaku Ozawa, Yoshitaka Nagai
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Prion-like amplification of misfolded polyglutamine protein monomer which exerts toxicity2022

    • Author(s)
      Daisaku Ozawa, Toshihide Takeuchi, Yoshitaka Nagai
    • Organizer
      The 4th Proteostasis and Disease Symposium
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Misfolded polyglutamine protein transmits its abnormal conformation in a prion-like manner2021

    • Author(s)
      Daisaku Ozawa, Toshihide Takeuchi, Yoshitaka Nagai
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ポリグルタミン蛋白質のプリオン様異常構造伝播2021

    • Author(s)
      小澤大作、武内敏秀、永井義隆
    • Organizer
      第8回日本アミロイドーシス学会学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] プリオン仮説に基づいたポリグルタミン蛋白質の異常構造伝播と増幅2021

    • Author(s)
      小澤大作、武内敏秀、永井義隆
    • Organizer
      第15回 日本臨床ストレス応答学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ポリグルタミン蛋白質におけるプリオン様異常構造伝播機構2020

    • Author(s)
      小澤大作、武内敏秀、永井義隆
    • Organizer
      第18回 神経科学研究会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Book] いま新薬で加速する神経変性疾患研究(実験医学増刊)2023

    • Author(s)
      小澤大作、永井義隆
    • Total Pages
      226
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758104128
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Book] 相分離 メカニズムと疾患2021

    • Author(s)
      小澤大作,永井義隆
    • Total Pages
      223
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758103954
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Book] 相分離生物学の全貌2020

    • Author(s)
      小澤大作、永井義隆
    • Total Pages
      416
    • Publisher
      東京化学同人
    • ISBN
      9784807913466
    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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