プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間異常構造伝播の実証
Project/Area Number |
20K07737
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
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Research Institution | Kindai University |
Principal Investigator |
小澤 大作 近畿大学, 医学部, 定時職員 (60554524)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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Keywords | プリオン / ポリグルタミン蛋白質 / アミロイド / 伝播 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン |
Outline of Research at the Start |
本研究は、神経変性疾患の一つであるプリオン病で提唱されているプリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間での蛋白質異常構造の伝播を実証し、またこのプリオン現象が他の疾患関連蛋白質においても共通する普遍的現象であるのかを解明するものである。本研究で得られる新知見は、神経変性疾患の初期の蛋白質の異常構造の伝播機構を明らかにするものであり、これをターゲットとした新規治療・予防法開発への端緒をつかむことが期待できる。
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Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、神経変性疾患で起きる蛋白質の異常構造伝播に注目する。特に、蛋白質分子間での異常構造伝播は、神経変性疾患の初期に起きる非常に重要な事象であり、治療・予防法開発の上でも詳細な解明が待たれる。異常構造伝播機構においては、以前よりプリオン仮説が提唱されているが、未だに実証されていない未解決の課題である。本研究は、神経変性疾患の1つであるポリグルタミン病のポリグルタミン蛋白質をモデルとし、①プリオン仮説に基づいた蛋白質モノマー間での異常構造伝播の実証、②他の神経変性疾患関連蛋白質でのプリオン現象の実証、③異常構造伝播を阻害する化合物の探索を行う。本研究は、これまで未解決であったプリオン仮説を実証し、神経変性疾患で起きる共通の普遍的な現象と推測されているプリオン現象を解明し、それをターゲットとした創薬開発を目指すものである。 令和4年度では、前年度に行った異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーの異常構造伝播を再検討し、プリオン仮説のプリオン現象が他の神経変性疾患関連蛋白質においても、共通しうる普遍的な現象であるか調べた。条件検討の結果、異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーを添加したサンプルで、可溶性TDP-43蛋白質のわずかな構造変化が観察された。一方、正常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーやThio-polyQアミロイド線維では、構造変化は観察されなかった。これは、異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーの異常構造が鋳型となり、TDP-43蛋白質の構造を変化させた可能性が示唆される。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
前年度に行った異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーの異常構造伝播を再検討し、プリオン仮説の普遍性を検証するため、異常構造モノマーの単離に成功しているThio-polyQ蛋白質を起点に、他の神経変性疾患関連蛋白質の構造変化を解析するという、異種蛋白質間の異常構造伝播の検証となった。類似した現象であるアミロイド線維の断片(シード)を用いた異種蛋白質間のシーディング現象についても反応に時間がかかることが知られており、同様、異種蛋白質間の異常構造伝播も起きにくい現象であったため、条件検討に時間を要した。
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Strategy for Future Research Activity |
異常構造Thio-polyQ蛋白質モノマーによってわずかに構造変化が観察された可溶性TDP-43蛋白質を単離し、さらに、それを正常構造のTDP-43蛋白質に添加することで、TDP-43蛋白質の同種間での異常構造伝播が起きるかを検証し、ポリグルタミン蛋白質以外でもプリオン現象が起きることを実証し、プリオン現象の普遍性を証明する。以上の結果を含めて論文にまとめる。
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Report
(3 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Arginine is a disease modifier for polyQ disease models that stabilizes polyQ protein conformation.2020
Author(s)
Minakawa EN, Popiel HA, Tada M, Takahashi T, Yamane H, Saitoh Y, Takahashi Y, Ozawa D, Takeda A, Takeuchi T, Okamoto Y, Yamamoto K, Suzuki M, Fujita H, Ito C, Yagihara H, Saito Y, Watase K, Adachi H, Katsuno M, Mochizuki H, Shiraki K, Sobue G, Toda T, Wada K, Onodera O, Nagai Y.
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Journal Title
Brain
Volume: 143
Issue: 6
Pages: 1811-1825
DOI
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Peer Reviewed
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[Book] 相分離生物学の全貌2020
Author(s)
小澤大作、永井義隆
Total Pages
416
Publisher
東京化学同人
ISBN
9784807913466
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