The analysis of aberrant machinery mediated by intraneural and extraneural alpha-synuclein oilgomers

• Project/Area Number: 20K07753
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Utano National Hospital
• Principal Investigator: Yamamoto Kenji 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部), その他部局等, 研究員(移行) (50378775)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 澤田 秀幸 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部), その他部局等, その他 (30335260)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
• Keywords: αシヌクレイン / アミロイドβ / オリゴマー / カルシウムチャンネル / カリウムチャンネル / アミロイド前駆体蛋白 / Homer / パッチクランプ / アミロイド前駆蛋白 / BKチャンネル / homer1a / 3xTgマウス / カルシウム / homer / パーキンソン病 / レビー小体型認知症

Outline of Research at the Start

部分凝集したαシヌクレインは、パーキンソン病やレビー小体型認知症における神経変性に重要とされ、神経細胞内に蓄積するだけでなく神経細胞間を伝搬することによって神経変性が広がっていくという仮説が提唱されている。細胞内のみならず細胞外にあるαシヌクレインが神経細胞機能異常を誘発して神経変性をもたらす可能性がある。本研究では、部分凝集αシヌクレインが、レビー病理各部位において、神経細胞の発火特性やカルシウム動態、シナプス伝達に、細胞内外からどのように作用して機能的異常をもたらすかを細胞電気生理学的に解析し、これらの疾患で細胞死に先駆けて生じる神経機能異常の仕組みを明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

α-Synuclein oligomers (αSo) and amyloid-β oligomers (Aβo), and dysregulated activity-dependent Ca2+ homeostasis play pivotal roles in the neuronal damage occurring in Lewy body disease and Alzheimer's disease. The current study used electrophysiological and immunochemical analyses to evaluate how intracellular αSo and Aβo act on the neuronal excitability and Ca2+ dynamics in neocortical pyramidal neurons. This study suggest that intracellularly applied higher-order αSo causes the aberrant form of Ca2+-induced Ca2+ release from IP3 receptor during multiple spikes, which suggest the complicity of αSo and Ca2+ dyshomeostasis in selective neuronal vulnerability in Lewy body disease, and intracellular Aβo indirectly suppresses BK-type potassium channel via the association with amyloid precursor protein and Homer protein, which can cause Ca2+ dysregulation mediated by spike-induced excess Ca2+ influx.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、申請者らがこれまで確立してきた細胞電気生理学的手法を用いて、パーキンソン病やアルツハイマー型認知症で神経変性を生ずる原因とされている細胞内の凝集タンパクが、神経細胞死を生ずる以前に、神経細胞内のどの分子に特異的に作用して、神経活動の際のカルシウム制御不全という機能障害をもたらす標的を直接検証することによって、神経変性の進行を防御する新たな治療の足がかりを提供できる。

Research Products

• [Journal Article] Compassionate open- label use of rituximab following a randomised clinical trial against neuromyelitis optica (RIN-2 study): B cell monitoring-based administration. (2022)
  • Author(s): Tahara M, Oeda T, Okada K, Ochi K, Maruyama H, Fukaura H, Nomura K, Shimizu Y, Nakashima I, Misu T, Umemura A, Yamamoto K, Sawada H.
  • Journal Title: Mult Scler Relat Disord. Volume: 60 Pages: 103730-103730
  • DOI: 10.1016/j.msard.2022.103730
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Complicity of α-synuclein oligomer and calcium dyshomeostasis in selective neuronal vulnerability in Lewy body disease. (2021)
  • Author(s): Yamamoto K
  • Journal Title: Arch Pharm Res. Volume: 44 Issue: 6 Pages: 564-573
  • DOI: 10.1007/s12272-021-01334-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Amyloid β and Amyloid Precursor Protein Synergistically Suppress Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channel in Cortical Neurons. (2021)
  • Author(s): Yamamoto K, Yamamoto R, Kato N.
  • Journal Title: Front Aging Neurosci. Volume: 13 Pages: 660319-660319
  • DOI: 10.3389/fnagi.2021.660319
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Older-onset levodopa-responsive parkinsonism with normal DAT-SPECT and pterin hypometabolism. (2021)
  • Author(s): Togo K, Ishihara T, Yamamoto K, Sawada H.
  • Journal Title: BMJ Case Rep. Volume: 14 Issue: 5 Pages: e240067-e240067
  • DOI: 10.1136/bcr-2020-240067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early-start vs delayed-start donepezil against cognitive decline in Parkinson disease: a randomized clinical trial. (2021)
  • Author(s): Sawada H, Oeda T, Kohsaka M, Tomita S, Umemura A, Park K, Yamamoto K, Kiyohara K
  • Journal Title: Expert Opin Pharmacother. Volume: 22 Issue: 3 Pages: 363-371
  • DOI: 10.1080/14656566.2020.1814255
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Safety and efficacy of rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders (RIN-1 study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. (2020)
  • Author(s): Tahara M, Oeda T, Okada K, Kiriyama T, Ochi K, Maruyama H, Fukaura H, Nomura K, Shimizu Y, Mori M, Nakashima I, Misu T, Umemura A, Yamamoto K, Sawada H.
  • Journal Title: Lancet Neurol. Volume: 19 Issue: 4 Pages: 298-306
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(20)30066-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The mode of synergistic suppression on BK channel by Aβ oligomer and amyloid precursor protein (2022)
  • Author(s): Yamamoto K, Yamamoto R, Kato N
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術会議
• [Presentation] 進行性核上性麻痺患者の臨床像の変化 (2022)
  • Author(s): 石原 稔也, 大江田 知子, 野元 翔平, 朴 貴瑛, 髙坂 雅 之, 冨田 聡, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病患者における嚥下機能障害の機序について～嚥下造影検査による検討 (2022)
  • Author(s): 冨田 聡, 大江田 知子, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 野元 翔平, 斎藤 慶介,田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病の睡眠障害に対するレボドパ・カルビドパ配合経腸用液療法の長期有効性 (2022)
  • Author(s): 高 坂 雅之, 大江田 知子, 冨田 聡, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 野元 翔平, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病(PD)/レビー小体型認知症(DLB)の血圧日内変動と幻視 (2022)
  • Author(s): 野元 翔平, 大江田 知子, 笠原 仁菜, 内炭 弘嗣, 冨田 聡, 梅村 敦史, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病における咳感受性低下は肺炎発症を予測する注目すべき非運動症状である (2022)
  • Author(s): 冨田 聡, 大江田 知子, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 野元 翔平, 齊藤 慶介, 西野 晃平, 水井 大介, 高木 宥磨, 米谷 廉, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] パーキンソン病の側屈姿勢における垂直認知障害と右側側頭頭頂皮質との関係 (2022)
  • Author(s): 高坂 雅之, 大江田 知子, 高屋 成利, 冨田 聡, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 野元 翔平, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] パーキンソン病(PD)/レビー小体型認知症(DLB)の異常な血圧変動と幻視の出現 (2022)
  • Author(s): 野元 翔平, 大江田 知子, 内炭 弘嗣, 冨田 聡, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] レボドパ代謝物3-O-methyldopaのパーキンソン病経過に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 大江田 知子, 高坂 雅之, 冨田 聡, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 野元 翔平, 森 裕子, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] THE MODE OF SYNERGISTIC SUPPRESSION ON LARGE CONDUCTANCE CALCIUM-ACTIVATED POTASSIUM CHANNEL BY AMYLOID BETA OLIGOMER AND AMYLOID PRECURSOR PROTEIN (2022)
  • Author(s): Yamamoto K, Yamamoto R, Kato N
  • Organizer: 16th International Conference on Alzheimer’s & Parkinson’s Diseases (AD/PD2022)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] THE COOPERATIVE SUPPRESSION OF LARGE-CONDUCTANCE CALCIUM-ACTIVATED POTASSIUM CHANNEL BY AMYLOID BETA AND AMYLOID PRECURSORPROTEIN IN CORTICAL NEURONS (2021)
  • Author(s): Yamamoto K, Yamamoto R, Kato N
  • Organizer: 第24回 World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The mode of cooperative suppression on large conductance calcium-activated potassium channel by amyloid β oligomer and amyloid precursor protein (2021)
  • Author(s): Yamamoto K, Yamamoto R, Kato N
  • Organizer: 北米神経科学学会（Neuroscience 2021）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The mode of synergistic suppression on large conductance calcium-activated potassium channel by amyloid β and amyloid precursor protein (2021)
  • Author(s): Yamamoto K, Yamamoto R, Kato N
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] アミロイドβとアミロイド前駆蛋白の協調によるBKチャンネル抑制様式 (2021)
  • Author(s): 山本兼司，山本亮，加藤伸郎
  • Organizer: 第68回中部日本生理学会
• [Presentation] 進行性核上性麻痺における垂直性眼球運動障害と予後の関連 (2021)
  • Author(s): 石原 稔也, 大江田 知子, 野元 翔平, 朴 貴瑛, 髙坂 雅之, 梅村 敦史, 冨田 聡, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術会議
• [Presentation] レボドパ・カルビドパ配合経腸用液療法の長期有効性と安全性の検討 (2021)
  • Author(s): 高坂 雅之, 大江田 知子, 梅村 敦史, 冨田 聡, 朴 貴瑛, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病認知機能に対するドネペジル早期治療群と遅発治療群のランダム比較試験 (2021)
  • Author(s): 澤田秀幸, 大江田知子, 高坂 雅之, 冨田聡, 梅村 敦史, 朴 貴瑛, 山本 兼司, 田原 将行, 清原 康介
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病(PD)/レビー小体型認知症(DLB)の血圧変動と精神症状および認知症の関連 (2021)
  • Author(s): 野元 翔平, 冨井 康宏, 大江田 知子, 笠原 仁菜, 内炭 弘嗣, 冨田 聡, 梅村 敦史, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 田原 将行, 山本 兼司, 戸田 真太郎, 山本 康正, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術会議
• [Presentation] A clinicopathological case report of limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy(LATE) (2021)
  • Author(s): 冨田 聡, 井上 貴美子, 山下 里佳, 大江田知子, 山本 兼司, 梅村 敦史, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 野元 翔平, 石原 稔也, 藤村 晴俊,村山繁雄, 澤田秀幸
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病/レビー小体型認知症(PD/DLB)の血圧変動と精神症状および認知症との関連 (2021)
  • Author(s): 野元 翔平, 冨井 康宏, 大江田 知子, 笠原 仁菜, 内炭 弘嗣, 冨田 聡, 梅村 敦史, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 田原 将行, 山本 兼司, 戸田 真太郎, 山本 康正, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第15回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] レボドパ・カルビドパ配合経腸用液療法の睡眠障害に対する長期効果 (2021)
  • Author(s): 高坂 雅之, 大江田 知子, 冨田 聡, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 野元 翔平, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第15回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] 進行性認知症とParkinsonismを呈し、黒質変性を認めたTDP-43 proteinopathyの1剖検例 (2021)
  • Author(s): 冨田 聡, 井上 貴美子, 山下 里佳, 大江田知子, 山本 兼司, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 野元 翔平, 石原 稔也, 藤村 晴俊,村山 繁雄, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] パーキンソン病におけるドネペジルの疾患修飾効果 Delayed-start study (2021)
  • Author(s): 澤田秀幸, 大江田知子, 高坂 雅之, 冨田聡, 梅村 敦史, 朴 貴瑛, 山本 兼司, 田原 将行, 清原 康介
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] レボドパ・カルビドパ配合経腸用液療法の長期有効性と安全性の検討 (2021)
  • Author(s): 高坂 雅之, 大江田 知子, 梅村 敦史, 冨田 聡, 朴 貴瑛, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第14回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] PD/DLBの概日血圧変動と精神症状および認知症との関連 (2021)
  • Author(s): 野元 翔平, 冨井 康宏, 大江田 知子, 笠原 仁菜, 内炭 弘嗣, 冨田 聡, 梅村 敦史, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 田原 将行, 山本 兼司, 戸田 真太郎, 山本 康正, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第14回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] 進行性核上性麻痺患者の垂直性眼球運動障害と生命予後の関係 (2021)
  • Author(s): 石原 稔也, 大江田 知子, 朴 貴瑛, 高坂 雅之, 梅村 敦史, 冨田 聡, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第14回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
• [Presentation] レボドパ・カルビドパ配合経腸用液の長期投与における有効性と安全性の検討 (2020)
  • Author(s): 高坂 雅之, 大江田 知子, 梅村 敦史, 冨田 聡, 朴 貴瑛, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病/レビー小体型認知症の概日血圧変動と精神症状および認知症の関連 (2020)
  • Author(s): 野元 翔平, 冨井 康宏, 大江田 知子, 笠原 仁菜, 内炭 弘嗣, 冨田 聡, 梅村 敦史, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 田原 将行, 山本 兼司, 戸田 真太郎, 山本 康正, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術会議
• [Presentation] パーキンソン病における咳感受性低下に関連する脳部位に関する検討 (2020)
  • Author(s): 冨田 聡, 大江田 知子, 高屋 成利, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 梅村 敦史, 森 裕子, 石原 稔也, 野元 翔平, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第61回日本神経学会学術会議
• [Presentation] 進行期パーキンソン病におけるレボドパ・カルビドパ配合経腸用液療法の長期有効性と安全性の検討 (2020)
  • Author(s): 高坂 雅之, 大江田 知子, 梅村 敦史, 冨田 聡, 朴 貴瑛, 山本 兼司, 澤田 秀幸
  • Organizer: 第74回国立病院総合医学会