ウイルス感染から解き明かす神経障害性疼痛増悪・持続機構

• Project/Area Number: 20K07774
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 大岡 静衣 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80313097)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: HS3ST4 / 慢性疼痛 / 帯状疱疹後神経痛 / 転写開始部位 / 慢性痛 / SNP / ヒト神経培養細胞 / 水痘帯状疱疹ウイルス / 一塩基多型 / in silico / 神経障害性疼痛

Outline of Research at the Start

神経障害性疼痛には、根本原因が不明なものが多い。また、疼痛持続の個人差の原因も未解明である。我々は、ゲノムワイド関連解析等により、神経障害性疼痛全般および帯状疱疹罹患、帯状疱疹後神経痛（PHN）いずれとも非常に関連の強い一塩基多型（SNP）が存在する遺伝子を発見した。この発見は、PHN 以外の神経障害性疼痛にも、帯状疱疹罹患・PHN と同一の要因が関与する集団が存在する可能性を強く示唆する。さらに、当該蛋白質による神経障害増悪、疼痛持続の可能性を示唆したことから、本課題では、当該蛋白質による神経障害性疼痛増悪・持続機構の仮説を提唱し検証する。

Outline of Annual Research Achievements

Heparan Sulfate-Glucosamine 3-O-Sulfotransferase 4（HS3ST4）遺伝子の一塩基多型（SNP）と帯状疱疹後神経痛・帯状疱疹罹患・慢性痛が有意に関連し、全長HS3ST4により細胞融合が促進される結果の一部について論文化した。HS3ST4遺伝子の当該SNP遺伝子型と、HS3ST4 蛋白質・水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）潜伏感染量との関連解析のための、ヒト組織での関連解析の予備検討を行い、ヒト後根神経節組織から HS3ST4 遺伝子の当該 SNP 遺伝子型と野生型 VZV ゲノム検出系を確立した。ヒト三叉神経節等での関連本解析のためのヒト献体の収集が完了した。HS3ST4遺伝子イントロン領域にある当該SNP近辺に機能因子が存在するか公開データベース検索したところ、ヒト神経培養細胞株で当該SNP下流に新規転写開始部位が存在することが明らかとなった。実際に、同細胞株で予想される新規mRNAが実際に存在することをRapid amplification of cDNA ends（RACE）等により確認した。この新規 mRNA からは、酵素活性部位を欠損した部分欠失 HS3ST4 蛋白質が発現すると考えられる。ヒト神経培養細胞株でウエスタンブロッティングにより、全長 HS3ST4 に加え、部分欠失 HS3ST4 蛋白質の予想分子量に近いバンドを検出した。当該 SNP が新規転写産物の産生制御等を通して部分欠失HS3ST4蛋白質産生に寄与することで、帯状疱疹後神経痛・慢性痛等に関与する可能性が考えられる。新規転写産物に由来する RNA や蛋白質が、何らかの形で HS3ST4 発現に影響を及ぼしている可能性も考えられる。

Research Products

• [Journal Article] rs11726196 single-nucleotide polymorphism of the transient receptor potential canonical 3 (TRPC3) gene is associated with chronic pain (2023)
  • Author(s): Aoki Y*, Nishizawa D*, Ohka S, Kasai S, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 24(2) Issue: 2 Pages: 1028-1028
  • DOI: 10.3390/ijms24021028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The uncoating of EV71 in mature late endosomes requires CD-M6PR (2022)
  • Author(s): Ohka Seii、Tan Soon Hao、Ishiyama Eri、Ogasawara Katsutoshi、Hanasaka Tomohito、Ishida Kinji、Hagiwara Kyoji、Liu Chia-Chyi、Chong Pele Choi-Sing、Hanaki Ken-ichi、Schiavo Giampietro
  • Journal Title: Biology Open Volume: 11 Issue: 9
  • DOI: 10.1242/bio.059469
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Retrograde axonal transport of poliovirus and EV71 in motor neurons (2022)
  • Author(s): Ohka Seii、Hao Tan Soon、Kaneda Shohei、Fujii Teruo、Schiavo Giampietro
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 626 Pages: 72-78
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.015
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Single-nucleotide polymorphisms of the SLC17A9 and P2RY12 genes are significantly associated with phantom tooth pain (2022)
  • Author(s): Soeda Moe、Ohka Seii、Nishizawa Daisuke、Hasegawa Junko、Nakayama Kyoko、Ebata Yuko、Fukuda Ken-ichi、Ikeda Kazutaka
  • Journal Title: Molecular Pain Volume: 18 Pages: 174480692210895-174480692210895
  • DOI: 10.1177/17448069221089592
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 4 is genetically associated with herpes zoster and enhances varicella-zoster virus-mediated fusogenic activity. (2021)
  • Author(s): Ohka S, Yamada S, Nishizawa D, Fukui Y, Arita H, Hanaoka K, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda AK.
  • Journal Title: Mol Pain. Volume: 17 Pages: 174480692110521-174480692110521
  • DOI: 10.1177/17448069211052171
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cold pain sensitivity is associated with single-nucleotide polymorphisms of PAR2/F2RL1 and TRPM8 (2021)
  • Author(s): Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Ichinohe T, Fukuda K, Ikeda K
  • Journal Title: Mol Pain Volume: 17 Pages: 174480692110020-174480692110020
  • DOI: 10.1177/17448069211002009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microfluidic devices for the generation of centimetre‐long motor nerve organoids derived from iPSCs (2020)
  • Author(s): Kaneda Shohei、Kurihara Kohei、Suzuki Kenji、Takanobu Hideaki、Ohka Seii
  • Journal Title: Micro & Nano Letters Volume: 15 Issue: 11 Pages: 746-750
  • DOI: 10.1049/mnl.2019.0541
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 水痘帯状疱疹ウイルスの細胞融合を促進するheparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4 の SARS-CoV-2 感染に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 大岡静衣, 山田壮一、木下一美、福井良子、長谷川準子、西澤大輔、福士秀悦、海老原秀喜, 池田和隆
  • Organizer: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] 帯状疱疹・帯状疱疹後神経痛に関連するheparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4 のSARS-CoV-2 感染に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 大岡静衣, 山田壮一, 木下一美, 福井良子, 長谷川準子, 西澤大輔, 福士秀悦, 海老原秀喜, 池田和隆
  • Organizer: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [Presentation] 帯状疱疹後神経痛に関連するheparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4の機能解析 (2022)
  • Author(s): 大岡静衣、西澤大輔、山田壮一、長谷川準子、福井良子、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、川路英哉、笠井慎也、中山京子、江畑裕子、林田眞和、福士秀悦、西條政幸、池田和隆
  • Organizer: 第３５回ヘルペスウイルス研究会
• [Presentation] Effect of heparan sulfate glucosamine 3-O-sulfotransferase 4 on SARS-CoV-2 infection (2022)
  • Author(s): Seii Ohka, Souichi Yamada, Hitomi Kinoshita, Yoshiko Fukui, Junko Hasegawa, Daisuke Nishizawa, Shuetsu Fukushi, Hideki Ebihara, Kazutaka Ikeda.
  • Organizer: CINP 2022 World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Single-nucleotide polymorphisms of the SLC17A9 and P2RY12 genes are significantly associated with phantom tooth pain (2022)
  • Author(s): 4. Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda KI, Ikeda K
  • Organizer: CINP 2022 World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 術後痛のゲノム解析を踏まえた神経障害性疼痛のゲノム解析への展開 (2021)
  • Author(s): 池田和隆、西澤大輔、大岡静衣、井関雅子、福田謙一、林田眞和
  • Organizer: 第43回日本疼痛学会
  • Invited
• [Presentation] 帯状疱疹・帯状疱疹後神経痛に関連する遺伝子Aの発現は、水痘帯状疱疹ウイルス糖蛋白質存在下、細胞融合を促進する (2021)
  • Author(s): 大岡静衣、西澤大輔、山田壮一、長谷川準子、福井良子、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、笠井慎也、中山京子、江畑裕子、林田眞和、福士秀悦、西條政幸、池田和隆
  • Organizer: 第68回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] A gene genetically associated with herpes zoster or post-herpetic neuralgia has impacts on varicella-zoster virus-mediated fusogenic activity. (2021)
  • Author(s): Seii Ohka, Daisuke Nishizawa, Soichi Yamada, Junko Hasegawa, Yoshiko Fukui, Masako Iseki, Ayako Hiranuma, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka, Choku Yajima, Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Shinya Kasai, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Masakazu Hayashida, Shuetsu Fukushi, Masayuki Saijo, and Kazutaka Ikeda.
  • Organizer: 7th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuropilin 1 の一塩基多型rs2070296は慢性疼痛患者の抗うつ薬奏効と有意に関連し、Neuropilin 1を介する疼痛機序と抗うつ薬の作用機序が重なる可能性を示す (2021)
  • Author(s): 大岡静衣、西澤大輔、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、長谷川準子、笠井慎也、林田眞和、池田和隆
  • Organizer: 第51回日本神経精神薬理学会年会
• [Presentation] A gene related to herpes zoster or post-herpetic neuralgia has impacts on varicella-zoster virus infection or replication. (2020)
  • Author(s): Seii Ohka, Daisuke Nishizawa, Soichi Yamada, Junko Hasegawa, Yoshiko Fukui, Masako Iseki, Ayako Hiranuma, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka, Choku Yajima, Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Shinya Kasai, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Masakazu Hayashida, Shuetsu Fukushi, Masayuki Saijo, and Kazutaka Ikeda.
  • Organizer: CINP 2021 Virtual World Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] rs2243057 single nucleotide polymorphism of the protease-activated receptor 2 gene associated with pain sensitivity and chronic pain. (2020)
  • Author(s): Moe Soeda, Seii Ohka, Daisuke Nishizawa, Manabu Suno, Ken-ichi Fukuda, Tatsuya Ichinohe, Junko Hasegawa, Masako Iseki, Ayako Hiranuma, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka, Choku Yajima, Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Shinya Kasai, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Masakazu Hayashida, Kazutaka Ikeda.
  • Organizer: CINP 2021 Virtual World Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A gene associated with herpes zoster or post-herpetic neuralgia affects varicella-zoster virus infection or replication (2020)
  • Author(s): Seii Ohka, Daisuke Nishizawa, Soichi Yamada, Junko Hasegawa, Yoshiko Fukui, Masako Iseki, Ayako Hiranuma, Hideko Arita, Kazuo Hanaoka, Jitsu Kato, Setsuro Ogawa, Shinya Kasai, Yuko Ebata, Kyoko Nakayama, Masakazu Hayashida, Shuetsu Fukushi, Masayuki Saijo, and Kazutaka Ikeda
  • Organizer: 59th Annual Meeting of The American College of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 急性疼痛および慢性疼痛の個人差の遺伝子メカニズム (2020)
  • Author(s): 池田 和隆，西澤 大輔，大岡 静衣，福田 謙一，井関 雅子
  • Organizer: 第42回日本疼痛学会
  • Invited
• [Presentation] 帯状疱疹・帯状疱疹後神経痛に関連する遺伝子Aの発現は、水痘帯状疱疹ウイルス感染細胞の細胞融合能を亢進する (2020)
  • Author(s): 大岡静衣、西澤大輔、山田壮一、長谷川準子、福井良子、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、笠井慎也、中山京子、江畑裕子、林田眞和、福士秀悦、西條政幸、池田和隆
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会年会
• [Presentation] プロテアーゼ活性化受容体PAR2(protease-activated receptor 2)の遺伝子多型と痛み感受性及び慢性痛との関連 (2020)
  • Author(s): 添田萌、大岡静衣、西澤大輔、井関雅子、有田英子、花岡一雄、加藤実、小川節郎、平沼彩子、林田眞和、福田謙一、一戸達也、池田和隆
  • Organizer: 第50回日本神経精神薬理学会年会
• [Remarks] 依存性物質プロジェクトホームページ
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/abuse/
• [Remarks] 依存性物質プロジェクトHP
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/abuse/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 疾患罹患性の評価方法 (2021)
  • Inventor(s): 大岡静衣，西澤大 輔，池田和隆
  • Industrial Property Rights Holder: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2021
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 疾患罹患性の評価方法 (2020)
  • Inventor(s): 大岡静衣，西澤大輔，池田和隆
  • Industrial Property Rights Holder: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2020-130379
  • Filing Date: 2020