可溶型CD163分子による遊離ヘモグロビン細胞毒性回避機構解明と分子創薬への応用
| Project/Area Number |
20K07834
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
大久保 光夫 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (40260781)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒木 慶彦 日本大学, 医学部, 客員教授 (70250933)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 輸血 / CD163 / ヘモグロビン / ヘプシジン / へプシジン / 過誤輸血 / 可溶型CD163 / 異型輸血 / 溶血反応 / 遊離ヘモグロビン / 新治療 |
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| Outline of Research at the Start |
頻回輸血や熱傷、体外循環回路の使用により赤血球は溶血してヘモグロビンが遊離する。遊離ヘモグロビンはハプトグロビンと複合体を形成した後マクロファージ膜上のCD163（ヘモグロビンスカベンジャー）と結合する。このCD163には可溶型アイソフォーム（sCD163）が存在する。sCD163分子にも膜結合型と同様に遊離ヘモグロビンの細胞毒性を抑制する機能があると予想される。これを応用して、生体内のsCD163を増加させるか薬剤として投与することは、溶血処理に役立つ可能性がある。本研究で提示するsCD163の機能仮説の証明は、死亡率17%と言われる「異型不適合輸血事故」に対しても有効な治療手段の開発に結びつくと思われる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
遊離ヘモグロビンはハプトグロビンと結合した後，スカベンジャー受容体（以下CD163）を介してマクロファージ内にエンドサイトーシスされる．CD163分子には可溶性分子（以下sCD163）も存在しているが，その量的変動については明らかではない．保存血を輸血することは（意図せずに）少量の遊離ヘモグロビンを輸注することになる．そこで輸血を行った血液疾患，外傷，消化管出血など12病態29検体について輸血前後のsCD163を測定したところ，白血病やリンパ腫で化学療法を受けている患者や固形癌で放射線療法を受けている骨髄抑制状態の患者の検体ではsCD163の前値が対照群（1.38±0.05ng/mL）と比較して低値（0.25±0.19ng/mL）であった．なお，輸血後いったん上昇したsCD163は時間をおいて減少した．次に，患者のマクロファージをサイトスピンにてガラススライドに展開，細胞内に発現するCD163を蛍光抗体で染色して，蛍光顕微鏡で輸血前後の検体を比較観察したところ，マクロファージの細胞毎のCD163の発現量に差は認められなかった．これらの結果から血清中に移行しているsCD163は基本的には単球/マクロファージの数に応じて量が変動していると推定された．また，輸血によって持ち込まれるドナー血清中のsCD163によりいったん増加するが，遊離ヘモグロビン（ハプトグロビンの仲介も当然想定されるが）の処理によって減少すると推定された．したがって，sCD163は骨髄抑制状態にある血液型不適合造血幹細胞移植や血液型不適応輸血事故などの際の治療剤になる可能性がある．今後は，実際にどの程度ｓCD163分子が遊離ヘモグロビンと結合できるかの解析を行う必要がある．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
コロナパンデミックにより全体的に進行が遅れている．また，コントロールとして必要となるハプトグロビン欠乏症または低値の血清を入手するのに難渋している．
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は延長した研究の最終年度であり，昨年度実施できなかったｓCD163分子と遊離ヘモグロビンの結合率の解析を行う必要がある．治療剤としての利用も考慮するならばｓCD163単独でどのぐらい遊離ヘモグロビンと結合するかを検討しなければならない．すでにリコンビナントｓCD163は入手出来ていることから，ハプトグロビン欠乏症または低値の血清を準備する必要がある（頻度報告182/5,286人）．なお，入手できない場合に備えて，ハプトグロビンを除去する方法などを考慮する．
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Report
(4 results)
Research Products
(40 results)
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[Journal Article] The Current Status of Screening for Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera in Clinical Practice-Report from a Single Institution.2021
Author(s)
Sekiguchi Y, Nishitani M, Takizawa H, Tomita S, Izumi H, Okubo M, Miyake K, Osawa T, Sawada T, Yoshikawa S, Noguchi M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 48
Pages: 63-67
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[Journal Article] Use of Ibrutinib in 10 Patients with Treatment-Naive or Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma in Real-World Clinical Practice -A Report from a Single Medical Institution.2021
Author(s)
Sekiguchi Y, Iizuka H, Takizawa H, Mitsumori T, Tomita S, Izumi H, Okubo M, Miyake K, Osawa T, Sawada T, Yoshikawa S, Noguchi M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 48
Pages: 921-926
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[Journal Article] Low-Risk Essential Thrombocythemia Who Presented with Recurrent Episodes of Cerebral Hemorrhage during Pregnancy and Developed Cerebral Infarction during Puerperium.2021
Author(s)
Sekiguchi Y, Nishitani M, Takizawa H, Iizuka H, Mitsumori T, Tomita S, Izumi H, Okubo M, Miyake K, Osawa T, Sawada T, Yoshikawa S, Okura H, Noguchi M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho
Volume: 48
Pages: 725-730
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[Journal Article] A Case of Primary Myelofibrosis in Which Ruxolitinib Therapy Ameliorated the Fibrosis, but Resulted in Fatty Marrow.2020
Author(s)
Sekiguchi Y, Wakabayashi M, Takizawa H, Iizuka H, Sakajiri S, Sugimoto K, Inano T, Fukuda Y, Hamano Y, Tomita S, Izumi H, Okubo M, Nakamura N, Sawada T, Noguchi M.
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Journal Title
Gan To Kagaku Ryoho.
Volume: 47
Pages: 279-285
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Author(s)
大久保光夫
Total Pages
160
Publisher
中外医学社
ISBN
9784498019324
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