可溶型CD163分子による遊離ヘモグロビン細胞毒性回避機構解明と分子創薬への応用

• Project/Area Number: 20K07834
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 大久保 光夫 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (40260781)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒木 慶彦 日本大学, 医学部, 客員教授 (70250933)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 輸血 / CD163 / ヘモグロビン / ヘプシジン / へプシジン / 過誤輸血 / 可溶型CD163 / 異型輸血 / 溶血反応 / 遊離ヘモグロビン / 新治療

Outline of Research at the Start

頻回輸血や熱傷、体外循環回路の使用により赤血球は溶血してヘモグロビンが遊離する。遊離ヘモグロビンはハプトグロビンと複合体を形成した後マクロファージ膜上のCD163（ヘモグロビンスカベンジャー）と結合する。このCD163には可溶型アイソフォーム（sCD163）が存在する。sCD163分子にも膜結合型と同様に遊離ヘモグロビンの細胞毒性を抑制する機能があると予想される。これを応用して、生体内のsCD163を増加させるか薬剤として投与することは、溶血処理に役立つ可能性がある。本研究で提示するsCD163の機能仮説の証明は、死亡率17%と言われる「異型不適合輸血事故」に対しても有効な治療手段の開発に結びつくと思われる。

Outline of Annual Research Achievements

遊離ヘモグロビンはハプトグロビンと結合して，さらにヘモグロビンスカベンジャー受容体（以下CD163）を介してマクロファージ内へとエンドサイトーシスされている．CD163の一部はTNFα変換酵素により可溶性CD163（以下sCD163）となり血清中に存在しているがその詳細については明らかではない．我々はこの可溶性CD163分子は血清中で遊離ヘモグロビンと結合して，細胞障害性の回避などの役割を果たしていると仮定して解析を行っている．もしも，この仮説が正しければ，保存血（溶血した遊離ヘモグロビンを少量含む）を輸血された患者ではsCD163が遊離ヘモグロビンと結合することにより減少しているはずである．解析の結果sCD163の値はコントロール群1.78pg/mL［1.68，2.0］（中央値［四分位］）と比較して，頻回輸血を受けている貧血患者ではその値は0.54pg/mL［0.44，0.65］と有意に低値を示した．次にsCD163値の変動を血清ヘモグロビン，輸血量，Hepcidin値とともに経時的に測定を行った．解析の結果，保存血を頻回に輸血された患者の血清，特に進行乳がん患者ではsCD163の変動が著明であった．sCD163は頻回輸血につれてより減少して，その後，輸血がなされない状態で徐々に元の値に復した．これら結果は sCD163が血清中で遊離ヘモグロビンと結合していることを示している．しかし，今回の解析では遊離ヘモグロビンにsCD163が直接結合している比率とハプトグロビンに結合している比率が明らかとなっていない．創薬を考える上ではできるだけ単純な分子が好ましいので，sCD163がどの程度遊離ヘモグロビンに結合するかの検討を行う予定である．

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

コロナパンデミックによる感染症により研究者のみならず検体準備および海外からの試薬の調達に遅延があった．また，研究協力者等の退職もあり，全体的に進捗は遅れた．

Strategy for Future Research Activity

今年度までの解析では遊離ヘモグロビンにsCD163が直接結合している比率とハプトグロビンに結合している比率が明らかとなっていない．sCD163がどの程度遊離ヘモグロビンに結合するかの検討を行う予定である．HepcidinとsCD163は負の相関を示したので今後はこれら２分子の相互関係についても解析していく予定である．

Research Products

• [Journal Article] Targeting of neutrophil activation in the early phase of the disease for prevention of Coronavirus disease‐19 severity (2022)
  • Author(s): Sendo Fujiro、Yoshitake Hiroshi、Araki Yoshihiko
  • Journal Title: Microbiology and Immunology Volume: 66 Issue: 6 Pages: 264-276
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12978
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Embryos, cancers, and parasites: Potential applications to the study of reproductive biology in view of their similarity as biological phenomena (2022)
  • Author(s): Araki Yoshihiko
  • Journal Title: Reproductive Medicine and Biology Volume: 21 Issue: 1
  • DOI: 10.1002/rmb2.12447
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Threshold for optimal administration of plerixafor in autologous peripheral blood stem cell collections through CD34 + cell monitoring based on the experience from two Japanese university hospitals (2021)
  • Author(s): Okubo Mitsuo、Furuta Yoshiaki、Nakamura Yuki、Osawa Toshiya、Tada Naoki、Sawada Tomohiro、Yamatoya Kenji、Sekiguchi Yasunobu、Araki Yoshihiko、Miyake Kazunori、Noguchi Masaaki、Komatsu Norio、Ohsaka Akimichi
  • Journal Title: Therapeutic Apheresis and Dialysis Volume: - Issue: 5 Pages: 687-696
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13614
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A survey of nurses to assess transfusion practice at the bedside using an electronic identification system: Experience at a university hospital (2021)
  • Author(s): Nakamura Yuki、Furuta Yoshiaki、Tokida Miho、Ichikawa Kayoko、Shirahata Mineko、Uzawa Kumiko、Takizawa Makiko、Okubo Mitsuo、Ohsaka Akimichi
  • Journal Title: Transfusion Medicine Volume: 31 Issue: 1 Pages: 5-10
  • DOI: 10.1111/tme.12758
• [Journal Article] The Current Status of Screening for Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera in Clinical Practice-Report from a Single Institution. (2021)
  • Author(s): Sekiguchi Y, Nishitani M, Takizawa H, Tomita S, Izumi H, Okubo M, Miyake K, Osawa T, Sawada T, Yoshikawa S, Noguchi M.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 48 Pages: 63-67
• [Journal Article] Use of Ibrutinib in 10 Patients with Treatment-Naive or Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma in Real-World Clinical Practice -A Report from a Single Medical Institution. (2021)
  • Author(s): Sekiguchi Y, Iizuka H, Takizawa H, Mitsumori T, Tomita S, Izumi H, Okubo M, Miyake K, Osawa T, Sawada T, Yoshikawa S, Noguchi M.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 48 Pages: 921-926
• [Journal Article] Low-Risk Essential Thrombocythemia Who Presented with Recurrent Episodes of Cerebral Hemorrhage during Pregnancy and Developed Cerebral Infarction during Puerperium. (2021)
  • Author(s): Sekiguchi Y, Nishitani M, Takizawa H, Iizuka H, Mitsumori T, Tomita S, Izumi H, Okubo M, Miyake K, Osawa T, Sawada T, Yoshikawa S, Okura H, Noguchi M.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 48 Pages: 725-730
• [Journal Article] Methotrexate-associated Hodgkin Lymphoma in a Patient with Rheumatoid Arthritis Successfully Treated with Brentuximab Vedotin in Combination with Doxorubicin, Vinblastine, and Dacarbazine (BV+AVD) (2020)
  • Author(s): Sekiguchi Yasunobu、Iizuka Hiroko、Takizawa Haruko、Sugimoto Keiji、Sakajiri Sakura、Inano Tadaaki、Fukuda Yasutaka、Shirane Syuichi、Hamano Yasuharu、Tomita Shigeki、Izumi Hiroshi、Okubo Mitsuo、Nakamura Noriko、Sawada Tomohiro、Sekiguchi Naoya、Noguchi Masaaki
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 59 Issue: 17 Pages: 2165-2171
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4417-20
  • NAID: 130007894922
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2020-09-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Case of Primary Myelofibrosis in Which Ruxolitinib Therapy Ameliorated the Fibrosis, but Resulted in Fatty Marrow. (2020)
  • Author(s): Sekiguchi Y, Wakabayashi M, Takizawa H, Iizuka H, Sakajiri S, Sugimoto K, Inano T, Fukuda Y, Hamano Y, Tomita S, Izumi H, Okubo M, Nakamura N, Sawada T, Noguchi M.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho. Volume: 47 Pages: 279-285
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Significant role of magnetic resonance imaging for the diagnosis and evaluation of cardiac amyloidosis in primary light chain amyloidosis (2020)
  • Author(s): Sekiguchi Yasunobu、Wakabayashi Mutsumi、Iizuka Hiroko、Takizawa Haruko、Sugimoto Keiji、Sakajiri Sakura、Inano Tadaaki、Fukuda Yasutaka、Hamano Yasuharu、Tomita Shigeki、Izumi Hiroshi、Isogai Hiroyuki、Okubo Mitsuo、Nakamura Noriko、Sawada Tomohiro、Matsumoto Kimihiro、Noguchi Masaaki
  • Journal Title: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology Volume: 60 Issue: 3 Pages: 97-102
  • DOI: 10.3960/jslrt.19040
  • NAID: 130007907544
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relapsed refractory nodal peripheral T-cell lymphoma with follicular helper T-cell phenotype was initially resistant to pralatrexate and confirmed to be unresponsive to subsequent forodesine, but responded to re-instituted pralatrexate (2020)
  • Author(s): Sekiguchi Yasunobu、Wakabayashi Mutsumi、Takizawa Haruko、Iizuka Hiroko、Sakajiri Sakura、Sugimoto Keiji、Inano Tadaaki、Fukuda Yasutaka、Hamano Yasuharu、Tomita Shigeki、Izumi Hiroshi、Okubo Mitsuo、Nakamura Noriko、Sawada Tomohiro、Komatsu Norio、Noguchi Masaaki
  • Journal Title: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology Volume: 60 Issue: 1 Pages: 26-28
  • DOI: 10.3960/jslrt.18031
  • NAID: 130007821366
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Plerixafor適正使用のためのCD34+細胞に基づく閾値. (2021)
  • Author(s): 大澤 俊也, 多田 直記, 山際 里奈, 澤田 朝寛, 三宅 一徳, 大久保 光夫.
  • Organizer: 第69回日本輸血細胞治療学会
• [Presentation] 巨核球異形成判別におけるPLT Matrixの有用性について. (2021)
  • Author(s): 澤田 朝寛, 中村 紀子, 森本 愛, 狩谷 敦子, 槇 亮介, 伊藤 聡史, 多田 直記, 喜納 勝成, 大久保 光夫, 三宅 一徳.
  • Organizer: 第22回日本検査血液学会
• [Presentation] ET with Cerebral Hemorrhage during pregnancy and Cerebral Infarction during Puerperium (2021)
  • Author(s): 関口 康宣, 飯塚 弘子, 瀧澤 春子, 三森 徹, 冨田 茂樹, 泉 浩, 大久保 光夫, 三宅 一徳, 大澤 俊也, 澤田 朝寛, 吉川 征一郎, 大倉 英浩, 野口 雅章.
  • Organizer: 第43回日本血栓止血学会
• [Presentation] 免疫抑制後シェーグレン症候群(SjS)に発症した唾液腺MALT進行期の一例 (2020)
  • Author(s): 山名 智人, 野口 雅章, 関口 康宣, 杉元 啓二, 坂尻 さくら, 瀧澤 春子, 飯塚 弘子, 澤田 朝寛, 三宅 一徳, 大久保 光夫, 冨田 茂樹, 泉 浩, 小松 則夫
  • Organizer: 日本リンパ網内系学会
• [Presentation] CNS浸潤を認めた前立腺原発CD5陽性DLBCLの一例 (2020)
  • Author(s): 藤岡 進也, 野口 雅章, 関口 康宣, 杉元 啓二, 坂尻 さくら, 瀧澤 春子, 飯塚 弘子, 澤田 朝寛, 三宅 一徳, 大久保 光夫, 冨田 茂樹, 泉 浩, 小松 則夫
  • Organizer: 日本リンパ網内系学会
• [Presentation] TCRβ鎖の欠損したAITLの一例 (2020)
  • Author(s): 石野 博崇, 野口 雅章, 関口 康宣, 杉元 啓二, 坂尻 さくら, 瀧澤 春子, 飯塚 弘子, 澤田 朝寛, 三宅 一徳, 大久保 光夫, 冨田 茂樹, 泉 浩, 小松 則夫
  • Organizer: 日本リンパ網内系学会
• [Presentation] Nodal ganma delta PTCL with FTH疑いの一例 (2020)
  • Author(s): 藤田 彩華, 野口 雅章, 関口 康宣, 杉元 啓二, 坂尻 さくら, 瀧澤 春子, 飯塚 弘子, 澤田 朝寛, 三宅 一徳, 大久保 光夫, 冨田 茂樹, 泉 浩, 小松 則夫
  • Organizer: 日本リンパ網内系学会
• [Presentation] CD45陰性を呈した成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)の一例 (2020)
  • Author(s): 槇 亮介, 澤田 朝寛, 中村 紀子, 森本 愛, 多田 直記, 喜納 勝成, 大久保 光夫, 三宅 一徳
  • Organizer: 日本医学検査学会
• [Presentation] 血小板増加と環状鉄芽球を伴う骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN-RS-T)の3例 (2020)
  • Author(s): 澤田 朝寛, 中村 紀子, 森本 愛, 多田 直記, 槇 亮介, 喜納 勝成, 大久保 光夫, 三宅 一徳
  • Organizer: 日本検査血液学会
• [Presentation] 自動血球分析装置による網血小板比率の臨床的有用性 (2020)
  • Author(s): 中村 紀子, 澤田 朝寛, 森本 愛, 狩谷 敦子, 多田 直記, 槇 亮介, 伊藤 聡史, 喜納 勝成, 大久保 光夫, 三宅 一徳
  • Organizer: 日本医学検査学会
• [Presentation] 自動血球分析装置による網血小板比率の基礎的検討 (2020)
  • Author(s): 森本 愛, 澤田 朝寛, 中村 紀子, 伊藤 聡史, 多田 直記, 槇 亮介, 狩谷 敦子, 喜納 勝成, 大久保 光夫, 三宅 一徳
  • Organizer: 日本検査血液学会
• [Presentation] 順天堂大学医学部附属6病院の輸血部門分科会活動 (2020)
  • Author(s): 増田 友紀, 降田 喜昭, 中村 裕樹, 兼松 健也, 大澤 俊也, 多田 直記, 土屋 明実, 鞠子 文香, 長谷川 梨絵, 山口 功子, 古屋 シズ子, 芝宮 かおり, 山崎 恵, 久野 豊, 大久保 光夫, 大坂 顯通
  • Organizer: 日本輸血細胞治療学会
• [Presentation] プレリキサホル投与による自家末梢血幹細胞採取と前日CD34陽性細胞数測定の重要性 (2020)
  • Author(s): 中村 裕樹, 大久保 光夫, 隆田 喜昭, 長谷川 梨絵, 鞠子 文香, 岩田 美沙子, 市川 佳世子, 鴇田 果秀, 大澤 俊也, 多田 直記, 澤田 朝寛, 大坂 顯通
  • Organizer: 日本輸血細胞治療学会
• [Presentation] 当院での血液搬送装置ATRの運用とその評価 (2020)
  • Author(s): 多田 直記, 大澤 俊也, 中村 有紀, 大久保 光夫
  • Organizer: 日本輸血細胞治療学会
• [Presentation] 輸血患者の可溶性CD163の解析 CD163の血漿レベルでの変動と輸血との関連 (2020)
  • Author(s): 大澤 俊也, 多田 直記, 大久保 光夫
  • Organizer: 日本輸血細胞治療学会 関東甲信越例会
• [Presentation] 理想的な末梢血幹細胞採取とその標準化 Plerixafor使用自験例の検討 (2020)
  • Author(s): 中村 裕樹, 降田 喜昭, 大久保 光夫, 大坂 顯通
  • Organizer: 日本輸血細胞治療学会 関東甲信越例会
• [Book] ミニマム輸血学 (2023)
  • Author(s): 大久保光夫
  • Total Pages: 160
  • Publisher: 中外医学社
  • ISBN: 9784498019324
• [Book] 救急・集中治療 最新ガイドライン 2022-’23 (2022)
  • Author(s): 岡元和文（編著）大久保光夫（共著）
  • Total Pages: 500
  • Publisher: 総合医学社
  • ISBN: 9784883787258
• [Book] 救急・集中治療 最新ガイドライン 2022-’23 I章16項 (2022)
  • Author(s): 岡元和文編著 共著者大久保光夫
  • Total Pages: 500
  • Publisher: 総合医学社
  • ISBN: 9784883787258