臨床を反映した抗精神病薬慢性投与下におけるワーキングメモリー障害改善手法の探索
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20K07925
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
有銘 預世布 獨協医科大学, 医学部, 講師 (80609404)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 統合失調症 / 動物モデル / ワーキングメモリ / 抗精神病薬 / ワーキングメモリー / 認知機能 / 神経回路 |
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| Outline of Research at the Start |
統合失調症におけるワーキングメモリー障害などの認知機能障害は、未だ神経回路病態が解明されておらず、既存の抗精神病薬を含めて有効な治療法がない。
そこで本研究の目的は、① 臨床用量を反映した抗精神病薬慢性投与下において、統合失調症モデルマウスのワーキングメモリー障害の病態神経回路とその活動動態を同定し、② ①で見出す病態神経回路の活動を操作することにより、認知機能障害に特化した改善手法を探索することである。
以上により、神経回路病態を基盤とした全く新しい治療戦略を提示し、ワーキングメモリー障害を直接治療することによる統合失調症患者の機能的転帰の改善を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ワーキングメモリなどの認知機能障害は統合失調症の中核症状と考えられており、機能的転帰に直結することが知られている。しかしながら、抗精神病薬を含む現在の薬物療法はこの認知機能障害にはあまり効果がなく、神経回路病態も不明である。そこで、本研究は申請者が見出した統合失調症モデルマウスのワーキングメモリ障害の原因神経回路を標的に、改善手法の解明を目的とした。
これまでに、1) 統合失調症の薬理学的モデルであるフェンサイクリジン（PCP）を慢性投与したマウス（PCPモデル）はワーキングメモリ障害を示し、責任脳領域として前辺縁皮質における興奮性／抑制性神経のシナプス異常を同定し、2) これらのシナプス異常やワーキングメモリ障害は、マウスにおいて臨床用量を反映した抗精神病薬の慢性投与でも改善しないことを明らかにし、3) この領域におけるパルブアルブミン（PV）陽性の抑制性神経細胞を特異的に化学遺伝学的手法で活性化することで、PCPモデルのワーキングメモリを改善させることに成功した。しかも、この改善作用は上記の抗精神病薬慢性投与下でも発揮されていた。
本年度は、ニポウディスク方式の共焦点レーザー顕微鏡を用いたin vivoカルシウムイメージング法を用いて、化学遺伝学的手法を用いたPV陽性細胞の回路活動変化を明らかにした。また、これまでにPCPモデルでは急性PCP投与による活動量の亢進が臨床用量を反映した抗精神病薬の慢性投与によって抑制されることを明らかにしていたが、化学遺伝学的手法を用いた前辺縁皮質のPV陽性細胞の回路活動を操作しても、抗精神病薬の過活動抑制作用を阻害しないことを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初計画していたin vivoで神経活動を操作しながら、計測する手法をワーキングメモリ障害責任領域で解析する実験系が確立できた。それらを用いてPV陽性細胞のin vivoカルシウムイメージングによる活動変化を解析することができた。また、抗精神病薬の慢性投与でも改善しないモデルマウスのワーキングメモリ障害を改善しつつ、抗精神病薬の重要な薬理作用である過活動抑制作用を阻害しない手法を見出すことができた。以上より、本研究課題は概ね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、膜電位センサータンパク質を用いたin vivoイメージングや脳波の計測による、ワーキングメモリ障害の改善メカニズムの解明を進める。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
