クロザピン抵抗性統合失調症のバイオマーカーの開発

• Project/Area Number: 20K07945
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤本 美智子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 医学部講師 (50647625)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三浦 健一郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神疾患病態研究部, 室長 (20362535) ; 松本 純弥 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神疾患病態研究部, 室長 (10635535)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 統合失調症 / クロザピン / 眼球運動

Outline of Research at the Start

統合失調症の治療薬は抗精神病薬であるが、20-30%程度の患者は十分な効果が得られず、治療抵抗性と診断される。抗精神病薬の一つであるクロザピンは治療抵抗性統合失調症に対する唯一の治療薬であり、60-70％の有効率が示されている。一方で30-40%の治療抵抗性統合失調症患者はクロザピンによっても十分な精神症状の改善が得られない。このようなクロザピン抵抗性統合失調症の患者特性や病態についてはほとんど研究されておらず、そのバイオマーカーも確立されていない。本研究では、眼球運動などの中間表現型を用いてクロザピン抵抗性統合失調症患者のバイオマーカーを確立することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症をはじめとした精神疾患の治療は薬物精神療法および環境調整から成り立つ。統合失調症の病因は未だ明らかになっておらず、バイオマーカーも確立されていないが、薬物療法への反応性から病態を細分化し、メカニズムを解明できる可能性がある。統合失調症の薬物療法では抗精神病薬を投与するが、20-30%程度の患者は十分な効果が得られず、治療抵抗性と診断される。抗精神病薬の一つであるクロザピンは治療抵抗性統合失調症に対する唯一の治療薬であり、60-70％の有効率が示されている。一方で30-40%の治療抵抗性統合失調症患者はクロザピンによっても十分な精神症状の改善が得られない。クロザピン抵抗性統合失調症の患者特性や病態については未解明であり、本研究では、眼球運動などの中間表現型を用いてクロザピン抵抗性統合失調症患者のバイオマーカーを確立することを目的とし、今年度も被験者リクルートおよびデータ解析を進めてきた。その結果、クロザピン抵抗性統合失調症の認知機能の傾向について認知機能バッテリーを追加して再現性をみていく方針としている。またクロザピンは服用を継続することにより、緩徐に精神症状の改善が進んでいく傾向がみられる。クロザピン抵抗性に関する基準についても本データを用いて再検討している。クロザピンによる精神症状の経時的変化と中間表現型の関連については引き続き解析中である。また研究を行う過程でクロザピンの副作用に関する貴重な経験ができた。研究成果として、このようなクロザピン使用患者についての症例報告も作成中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

被験者リクルートシステムは既に整っており、現在も引き続き入院および外来患者をリクルートし、DSM-5による診断を行ったうえで、採血および各種の生理機能検査、画像検査を行っている。統合失調症、健常者に関して研究に取り掛かるための一定数のサンプル収集は済んでおり、引き続きクロザピン使用者についてサンプルを増やすための体制も確立されている。今年度も治療抵抗性統合失調症の被験者データを取得しているが、クロザピン抵抗性を示す被験者数は少ない。前年同様、眼球運動異常と他の中間表現型との関連を調べるため、被験者に対してWAIS、社会活動評価などの心理検査、脳波検査、脳MRI検査を行っている一方で、認知機能バッテリーを追加し新たなデータも取得中である。

Strategy for Future Research Activity

患者リクルートは引き続き行いつつ、神経心理、脳形態、神経生理といった中間表現型の関連についてサンプル数を増やして解析を進め、成果を論文にまとめる。クロザピン抵抗性群のリクルートも引き続き行いデータ解析を進めていく。学内外の研究者を中心とした脳表現型の分子メカニズム研究会に定期的に参加しており、研究課題について引き続き討論を進めていく。学会および打ち合わせ等は前年度と同様である。
大阪大学では、包括的な臨床・研究システムとして、統合失調症プロジェクト（SP : schizophrenia project）を行っている。SPは、統合失調症専門外来と統合失調症入院プログラムからなる臨床部門と、そこで得られたリサーチソース・データベースを用いた臨床研究部門・基礎研究部門からなる。本研究で用いるサンプルはこのプロジェクトからリクルートしたものであり、既に入院および外来患者をリクルートし、DSM-5による診断を行ったうえで、採血および各種の神経生理機能検査を行っている。このように研究に取り掛かるための一定のサンプル収集は済んでいる。

Research Products

• [Journal Article] Association between globus pallidus volume and positive symptoms in schizophrenia (2022)
  • Author(s): Ito S, Miura K, Miyayama M, Matsumoto J, Fukunaga M, Ishimaru K, Fujimoto M, Yasuda Y, Watanabe Y, Hashimoto R
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci Volume: 76 Issue: 11 Pages: 602-603
  • DOI: 10.1111/pcn.13465
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clozapine Treatment Is Associated With Higher Prescription Rate of Antipsychotic Monotherapy and Lower Prescription Rate of Other Concomitant Psychotropics: A Real-World Nationwide Study (2022)
  • Author(s): Ochi S、Tagata H、Hasegawa N、Yasui-Furukori N、Iga J、Kashiwagi H、Kodaka F、Komatsu H、Tsuboi T、Tokutani A、Numata S、Ichihashi K、Onitsuka T、Muraoka H、Iida H、Ohi K、Atake K、Kishimoto T、Hori H、Takaesu Y、Takeshima M、Usami M、Makinodan M、Hashimoto N、Fujimoto M,et al
  • Journal Title: International Journal of Neuropsychopharmacology Volume: 25 Issue: 10 Pages: 818-826
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyac036
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cross-disorder analysis of genetic and regulatory copy number variations in bipolar disorder, schizophrenia, and autism spectrum disorder (2022)
  • Author(s): Kushima Itaru、Nakatochi Masahiro、Aleksic Branko、Okada Takashi、（中略）、Ozaki Norio
  • Journal Title: Biological Psychiatry Volume: - Issue: 5 Pages: 362-374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transdiagnostic comparisons of intellectual abilities and work outcome in patients with mental disorders: multicentre study (2022)
  • Author(s): Sumiyoshi C, Ohi K, Fujino H, Yamamori H, Fujimoto M, Yasuda Y, Uno Y, Takahashi J, Morita K, Katsuki A, Yamamoto M, Okahisa Y, Sata A, Katsumoto E, Koeda M, Hirano Y, Nakataki M, Matsumoto J, Miura K, Hashimoto N, Makinodan M, Takahashi T, Nemoto K, Kishimoto T, Suzuki M, Sumiyoshi T, Hashimoto R.
  • Journal Title: BJPsych Open . Volume: 8(4) Issue: 4 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1192/bjo.2022.50
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A dissemination and education programme to improve the clinical behaviours of psychiatrists in accordance with treatment guidelines for schizophrenia and major depressive disorders: the Effectiveness of Guidelines for Dissemination and Education in Psychiatric Treatment (EGUIDE) project (2022)
  • Author(s): Yamada H、Motoyama M、Hasegawa N、Miura K、Matsumoto J、Ohi K、Yasui-Furukori N、Numata S、Takeshima M、Sugiyama N、Nagasawa T、Kubota C、Atake K、Tsuboi T、Ichihashi K、Hashimoto N、Inagaki T、Takaesu Y、Iga J、Hori H、Onitsuka T、Komatsu H、Hishimoto A、Fukumoto K、Fujimoto M, et al.
  • Journal Title: BJPsych Open Volume: 8 Issue: 3
  • DOI: 10.1192/bjo.2022.44
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between autistic traits and social functioning in healthy individuals (2022)
  • Author(s): Demizu Yuria、Matsumoto Junya、Yasuda Yuka、Ito Satsuki、Miura Kenichiro、Yamamori Hidenaga、Fujimoto Michiko、Hasegawa Naomi、Ishimaru Keiichiro、Hashimoto Ryota
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: 42 Issue: 2 Pages: 226-229
  • DOI: 10.1002/npr2.12249
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Subjective assessment of participants in education programs on clinical practice guidelines in the field of psychiatry (2022)
  • Author(s): Ogasawara Kazuyoshi, Ikuo Otsuka, Akitoyo Hishimoto et al.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: Epub Issue: 2 Pages: 221-225
  • DOI: 10.1002/npr2.12245
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Neurocognitive features, personality traits, and social function in patients with schizophrenia with a history of violence (2022)
  • Author(s): Kashiwagi Hiroko、Matsumoto Junya、Miura Kenichiro、Takeda Koji、Yamada Yuji、Fujimoto Michiko、Yasuda Yuka、Yamamori Hidenaga、Ikeda Manabu、Hirabayashi Naotsugu、Hashimoto Ryota
  • Journal Title: Journal of Psychiatric Research Volume: 147 Pages: 50-58
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2022.01.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association Study Between White Matter Microstructure and Intelligence Decline in Schizophrenia (2021)
  • Author(s): Matsumoto Junya、Miura Kenichiro、Fukunaga Masaki、Nemoto Kiyotaka、Koshiyama Daisuke、Okada Naohiro、Morita Kentaro、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Fujimoto Michiko、Ito Satsuki、Hasegawa Naomi、Watanabe Yoshiyuki、Kasai Kiyoto、Hashimoto Ryota
  • Journal Title: Clinical EEG and Neuroscience Volume: in press Issue: 6 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1177/15500594211063314
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multiple alterations in glutamatergic transmission and dopamine D2 receptor splicing in induced pluripotent stem cell-derived neurons from patients with familial schizophrenia (2021)
  • Author(s): Yamamoto Kana、Kuriu Toshihiko、Takuma Kazuhiro、Ono Fumihito、Matsumoto Naomichi、Hashimoto Ryota、Hashimoto Hitoshi、Nakazawa Takanobu
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 11 Issue: 1 Pages: 548-548
  • DOI: 10.1038/s41398-021-01676-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Methylation Analysis in Monozygotic Twins With Treatment-Resistant Schizophrenia and Discordant Responses to Clozapine. (2021)
  • Author(s): Kikuchi M, Nakazawa T, Kinoshita M, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Hashimoto R, Numata S
  • Journal Title: Frontiers in Psychiatry Volume: 12 Pages: 734606-734606
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2021.734606
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] No adverse events were observed in clozapine‐treated patients on extended hematologic monitoring intervals during the coronavirus pandemic in four psychiatric centers in Japan (2021)
  • Author(s): Hata Masahiro、Fujimoto Michiko、Kanai Koji、Yoshiyama Kenji、Nakatani Yoshitaka、et al.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: 41 Issue: 2 Pages: 179-184
  • DOI: 10.1002/npr2.12166
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of age and sex on the eye movement characteristics (2021)
  • Author(s): Takahashi J, Miura K, Morita K, Fujimoto M, Miyata S, Okazaki K, Matsumoto J, Hasegawa N, Hirano Y, Yamamori H, Yasuda Y, Makinodan M, Kasai K, Ozaki N, Onitsuka T, Hashimoto R.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacological Reports Volume: in press Issue: 2 Pages: 1-7
  • DOI: 10.1002/npr2.12163
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Eye Movement Abnormalities in Major Depressive Disorder (2021)
  • Author(s): Junichi Takahashi, Yoji Hirano*, Kenichiro Miura, Kentaro Morita, Michiko Fujimoto, Hidenaga Yamamori, Yuka Yasuda, Noriko Kudo, Emiko Shishido, Kosuke Okazaki, Tomoko Shiino, Tomohiro Nakao, Kiyoto Kasai, Ryota Hashimoto, Toshiaki Onitsuka
  • Journal Title: Frontiers in Psychiatry Volume: 12 Pages: 673443-673443
  • DOI: 10.3389/fpsyt.2021.673443
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impaired inhibition of return during free-viewing behaviour in patients with schizophrenia (2021)
  • Author(s): Okada K, Miura K, Fujimoto M, Morita K, Yoshida M, Yamamori H, Yasuda Y, Iwase M, Shinozaki T, Fujita I, Hashimoto R
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 3237-3237
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82253-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between white matter microstructure and work hours (2021)
  • Author(s): Matsumoto Junya、Fukunaga Masaki、Miura Kenichiro、Nemoto Kiyotaka、Koshiyama Daisuke、Okada Naohiro、Morita Kentaro、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Fujimoto Michiko、Hasegawa Naomi、Watanabe Yoshiyuki、Kasai Kiyoto、Hashimoto Ryota
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 740 Pages: 135428-135428
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135428
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] クロザピン投与中の検査間隔は延長できないか？ ～新型コロナウイルス感染拡大に伴う緊急事態宣言下の検査間隔延長措置を経験して～ (2021)
  • Author(s): 畑真弘、藤本美智子、金井講治、吉山顕次、池田学
  • Journal Title: 精神神経学雑誌 Volume: 123 Pages: 69-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between the superior longitudinal fasciculus and perceptual organization and working memory: A diffusion tensor imaging study (2020)
  • Author(s): Koshiyama Daisuke、Fukunaga Masaki、Okada Naohiro、Morita Kentaro、Nemoto Kiyotaka、Yamashita Fumio、Yamamori Hidenaga、Yasuda Yuka、Matsumoto Junya、Fujimoto Michiko、Kudo Noriko、Azechi Hirotsugu、Watanabe Yoshiyuki、Kasai Kiyoto、Hashimoto Ryota
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 738 Pages: 135349-135349
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135349
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unmet needs of patients with major depressive disorder ? Findings from the ‘Effectiveness of Guidelines for Dissemination and Education in Psychiatric Treatment (EGUIDE)’ project: A nationwide dissemination, education, and evaluation study (2020)
  • Author(s): Iida Hitoshi、Iga Junichi、Hasegawa Naomi、（45番目）Fujimoto Michiko、et al.
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 74 Issue: 12 Pages: 667-669
  • DOI: 10.1111/pcn.13143
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Ethnicity-Dependent Effects of Schizophrenia Risk Variants of the OLIG2 Gene on OLIG2 Transcription and White Matter Integrity (2020)
  • Author(s): Komatsu H, Takeuchi H, Kikuchi Y, Ono C, Yu Z, Iizuka K, Takano Y, Kakuto Y, Funakoshi S, Ono T, Ito J, Kunii Y, Hino M, Nagaoka A, Iwasaki Y, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Azechi H, Kudo N, Hashimoto R, Yabe H, Yoshida M, Saito Y, Kakita A, Fuse N, Kawashima R, Taki Y, Tomita H
  • Journal Title: Schizophrenia Bulletin Volume: - Issue: 6 Pages: 1619-1628
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa049
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes. (2020)
  • Author(s): Matsumura K, (33名中略）, Hashimoto R, (37名中35番目）,Hashimoto H, Nakazawa T.
  • Journal Title: Nat. Commun Volume: 11(1) Issue: 1 Pages: 859-859
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14697-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Plasma levels of matrix metalloproteinase‐9 (MMP‐9) are associated with cognitive performance in patients with schizophrenia (2020)
  • Author(s): Kudo Noriko、Yamamori Hidenaga、Ishima Tamaki、Nemoto Kiyotaka、Yasuda Yuka、Fujimoto Michiko、Azechi Hirotsugu、Niitsu Tomihisa、Numata Shusuke、Ikeda Manabu、Iyo Masaomi、Ohmori Tetsuro、Fukunaga Masaki、Watanabe Yoshiyuki、Hashimoto Kenji、Hashimoto Ryota
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Reports Volume: - Issue: 2 Pages: 150-156
  • DOI: 10.1002/npr2.12098
  • NAID: 120007027668
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brain morphological and functional features in cognitive subgroups of Schizophrenia. (2020)
  • Author(s): Yasuda Y, Okada N, Nemoto K, Fukunaga M, Yamamori H, Ohi K, Koshiyama D, Kudo N, Shiino T, Morita S, Morita K, Azechi H, Fujimoto M, Miura K, Watanabe Y, Kasai K, Hashimoto R.
  • Journal Title: Psychiatry Clin Neurosci Volume: 74(3) Issue: 3 Pages: 191-203
  • DOI: 10.1111/pcn.12963
  • NAID: 120007132757
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clozapineによる薬疹を疑われ中止した後に再投与した治療抵抗性統合失調症の1例 (2020)
  • Author(s): 垰夲 大喜, 藤本 美智子, 近江 翼, 片上 茂樹, 岩瀬 真生, 橋本 亮太, 山森 英長, 安田 由華, 阿古目 純, 中川 幸延, 池田 学
  • Journal Title: 精神神経学雑誌 Volume: 122 Pages: 424-430
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] White matter microstructural alterations across four major psychiatric disorders: mega-analysis study in 2937 individuals (2019)
  • Author(s): Koshiyama Daisuke、(他38名18番目）Yamamoto Meeri
  • Journal Title: Molecular Psychiatry Volume: 25 Issue: 4 Pages: 883-895
  • DOI: 10.1038/s41380-019-0553-7
  • NAID: 120006980539
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 統合失調症におけるバイオマーカーとしての眼球運動スコアの臨床的意義 (2021)
  • Author(s): 藤本美智子、三浦健一郎、森田健太郎、工藤紀子、畦地裕統、山森英長、安田由華、池田学、橋本亮太
  • Organizer: 第43回 日本生物学的精神医学会・第51回 日本神経精神薬理学会 合同年会
• [Presentation] 統合失調症におけるバイオマーカーとしての眼球運動スコアの 臨床的意義 (2020)
  • Author(s): 藤本美智子、三浦健一郎、森田健太郎、工藤紀子、畦地裕統、山森英長、安田由華、池田学、橋本亮太
  • Organizer: NPBPPP2020合同年会
• [Book] Tasman’s Psychiatry, 5th edition, Chapter 106 Anxiolytic Drugs (2023)
  • Author(s): Zui Narita, Michiko Fujimoto, Elizabeth Winter, Paul Nestadt, Akira Sawa
  • Publisher: Springer
• [Book] Tasman’s Psychiatry, 5th edition, Chapter 106 Anxiolytic Drugs. (2022)
  • Author(s): Zui Narita, Michiko Fujimoto, Elizabeth Winter, Paul Nestadt, Akira Sawa
  • Publisher: Springer
• [Book] Tasman’s Psychiatry, 5th edition, Chapter 106 Anxiolytic Drugs. (2021)
  • Author(s): Zui Narita, Michiko Fujimoto, Elizabeth Winter, Paul Nestadt, Akira Sawa
  • Publisher: Springer
• [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室 生物学的精神医学研究グループ
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/psy/laboratories/lab05/