| Project/Area Number |
20K07965
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
Kuroda Keisuke 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (80631431)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 統合失調症治療薬 / ドーパミン / 細胞腫特異的 / シグナル解析 / 糖尿病 / 血糖値 / 統合失調症 / 細胞種特異的 / 自律神経系 / 内分泌 / 細胞内情報伝達 |
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| Outline of Research at the Start |
脳は、分子・細胞・神経回路・脳・個体にいたる階層性を持つ大規模で複雑なシステムであり、機能解明には脳システムの全体像を捉えながら研究を遂行する必要がある。細胞内シグナル伝達機構を分子レベルで解明することは、脳機能の理解だけでなく、精神神経疾患の病因や病態の解明、治療法の開発に非常に重要である。しかし、脳神経系は部位毎に、機能や構成する細胞、制御する神経伝達物質が異なっており、精神神経疾患の病態解明や新規治療薬開発のためには、細胞種特異的なシグナル解析を個体内で行う必要がある。
本研究では、統合失調症治療薬が脳内で引き起こすリン酸化シグナルを細胞種特異的に解析し薬理作用を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we focused on phosphorylated proteins identified using our proprietary phosphoproteomics method and compared changes in phosphorylation signals for each antipsychotic drug in the nucleus accumbens D2R-MSN. The results revealed significant differences in the activation of PKA and MAPK, as well as differences in phosphorylation responses between D2R-MSN and dopaminergic neurons upon drug administration. Notably, clozapine, which is considered effective for treatment-resistant schizophrenia, caused minimal changes in PKA signaling. Additionally, we observed that single doses of certain antipsychotic drugs caused an increase in blood glucose levels in mice, and that this phenomenon could be inhibited by another drug.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ドーパミンを抑制したりD2Rを阻害すると側坐核のD2R-MSNにおいてPKAシグナルが活性化する。統合失調症治療薬は側坐核のD2Rを抑制することで幻覚や妄想などの症状を改善していると考えられている。本研究により、D2R-PKAシグナル活性化の程度、すなわちD2Rの抑制作用は、薬剤によって大きく異なることが明らかとなった。また、統合失調症治療薬は代謝異常や糖尿病の副作用が知られている。統合失調症治療薬の投与による血糖値の上昇は、本薬剤が糖尿病を引き起こすメカニズムとの関係が示唆される。
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