Potential of hypoxic marker and OET for prediction of immunotherapy in advanced lung cancer

• Project/Area Number: 20K08118
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: Kaira Kyoichi 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (40400783)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 免疫治療 / 低酸素 / PET / 肺癌 / 免疫微小環境

Outline of Research at the Start

本研究では、PD-L1発現と低酸素誘導因子HIF-1の関連性を明らかにし、FDG及び低酸素イメージング製剤であるFMISOを用いたPETにてICIの予測因子としての低酸素の役割を明らかにする。複合免疫療法がなされた肺癌腫瘍組織の低酸素誘導、免疫微小環境及び糖代謝に関するマーカーを評価し、臨床試験でFMISO-PETの治療前後でのモニタリングとしての有用性を確認し、低酸素イメージングの免疫療法における治療効果における意義を明らかにする。PD-L1含む免疫微小環境を低酸素イメージングの観点から明らかにし複合免疫療法のバイオマーカーとしての低酸素状態の意義を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

In vitro study using lung cancer cell lines demonstrated the decrease of FDG and FMISO uptake within tumor cells by the inhibition of HIF-1. There was significant relationship between FMISO uptake and HIF-1, but, the expression of PD-L1 was not significantly associated with the uptake of both PET tracer. PD-L1, CD4, CD8, FOXP3, HIF-1α were analyzed in 100 patients with lung cancer who received PD-1 inhibitor by immunohistochemistry. The high expression of HIF-1α was significantly related to the resistance of PD-1 inhibitor. As monitoring of immunotherapy, clinical trial using FMISO-PET was approved and on-going at our institution. Until now, 16 patients were registered for further analysis. However, the war of Ukraine and Russia was not stopped, thus, the drug of FMISO was not imported. The progress of our study is delay. The remaining patients are recruiting.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は癌治療で中心の免疫治療の治療効果を予測するための非侵襲的なPETでの有用性を検討する内容である。FDGは一般使用されているが、低酸素を評価するFMISO-PETは研究用のPETではあるが、免疫治療の効果を評価するのに優れている可能性が期待されている。この研究で低酸素マーカーと免疫治療の関連性は認められ、特にその発現が治療抵抗性に関係している。FMISO-PETの免疫治療のモニタリングの有用性が主目的であり、臨床試験を実施して20例中16例が登録された。これはロシアとウクライナ紛争のためFMISO試薬がしばらく届かず試験が順調にいかなかった。現在、試験進行中で終了後解析予定である。

Research Products

• [Journal Article] Comparative analysis of different response criteria at early phase after PD-1 blockade in non-small lung cancer (2023)
  • Author(s): Kaira K, Yamaguchi O, Naruse I, Umeda Y, Honda T, Watanabe S, Ichikawa K, Yanagisawa S, Kasahara N, Higuchi T, Hashimoto K, Miura Y, Shiono A, Mouri A, Imai H, Iizuka K, Ishizuka T, Minato K, Suda S, Kagamu H, Mori K, Seki N, Kuji I.
  • Journal Title: Cancer Imaging Volume: 23 Issue: 1 Pages: 23-23
  • DOI: 10.1186/s40644-023-00538-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prognostic significance of tumor infiltrating lymphocytes on first-line pembrolizumab efficacy in advanced non-small cell lung cancer (2023)
  • Author(s): Kyoichi Kaira (Corresponding author), Ou Yamaguchi (Contributed equally), Tomonori Kawasaki (Contributed equally), Kousuke Hashimoto, Yu Miura, Ayako Shiono, Atsuto Mouri, Hisao Imai, Kunihiko Kobayashi, Masanori Yasuda, Hiroshi Kagamu
  • Journal Title: Discover Oncology Volume: 14 Issue: 1 Pages: 6-6
  • DOI: 10.1007/s12672-023-00615-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Potential of VEGFR2 expression as a predictive marker of PD-1 blockade in patients with advanced NSCLC (2022)
  • Author(s): Kyoichi Kaira, Hisao Imai, Tomonori Kawasaki, Kousuke Hashimoto, Yu Miura, Ayako Shiono, Ou Yamaguchi, Atsuto Mouri, Kunihiko Kobayashi, Masanori Yasuda, Hiroshi Kagamu
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 48 Issue: 6 Pages: 214-214
  • DOI: 10.3892/or.2022.8429
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Single-Cell Analysis Reveals a CD4+ T-cell Cluster That Correlates with PD-1 Blockade Efficacy (2022)
  • Author(s): Kagamu H, Yamasaki S, Kitano S, Yamaguchi O, Mouri A, Shiono A, Nishihara F, Miura Y, Hashimoto K, Imai H, Kaira K, Kobayashi K, Kanai Y, Shibata T, Horimoto K
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 82 Issue: 24 Pages: 4641-4653
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-22-0112
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prognostic Potential of Metabolic Activity on 18F-FDG Accumulation in Advanced NSCLC Receiving Combining Chemotherapy Plus PD-1 Blockade (2022)
  • Author(s): Hashimoto Kosuke、Kaira Kyoichi、Imai Hisao、Mouri Atsuto、Shiono Ayako、Miura Yu、Yamaguchi Ou、Kobayashi Kunihiko、Kagamu Hiroshi、Kuji Ichiei
  • Journal Title: Journal of Immunotherapy Volume: 45 Issue: 8 Pages: 349-357
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000434
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Visual Assessment of 18F-FDG Uptake on PET to Predict Survival Benefit to PD-1 Blockade in Non?Small Cell Lung Cancer (2022)
  • Author(s): Hashimoto Kosuke、Kaira Kyoichi、Yamaguchi Ou、Shiono Ayako、Mouri Atsuto、Miura Yu、Kobayashi Kunihiko、Imai Hisao、Matsusaka Yohji、Kuji Ichiei、Kagamu Hiroshi
  • Journal Title: Clinical Nuclear Medicine Volume: 47 Issue: 2 Pages: 108-116
  • DOI: 10.1097/rlu.0000000000004009
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinical Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer with a Poor Performance Status. (2021)
  • Author(s): Kaira K, Imai H, Mouri A, Yamaguchi O, Kagamu H
  • Journal Title: Medicina (Kaunas) Volume: 57 Issue: 11 Pages: 1273-1273
  • DOI: 10.3390/medicina57111273
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Salvage Chemotherapy in Patients with Previously Treated Thymic Carcinoma. (2021)
  • Author(s): Kaira K, Imai H, Yamaguchi O, Mouri A, Kagamu H
  • Journal Title: Cancers (Basel) Volume: 13 Issue: 21 Pages: 5441-5441
  • DOI: 10.3390/cancers13215441
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tumor immunity is related to 18 F-FDG uptake in thymic epithelial tumor (2021)
  • Author(s): Imai H, Kaira K, Hashimoto K, Nitanda H, Taguchi R, Yanagihara A, Umesaki T, Yamaguchi O, Mouri A, Kawasaki T, Yasuda M, Kobayashi K, Sakaguchi H, Kuji I, Kagamu H
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 10 Issue: 18 Pages: 6317-6326
  • DOI: 10.1002/cam4.4176
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 実地臨床におけるニボルマブ＋イピリムマブ療法の効果・予後とirAE発症後の経過についての検討 (2022)
  • Author(s): 山口 央・毛利 篤人・與儀 実大・佐藤 秀彰・橋本 康佑・三浦 雄・塩野 文子・西原 冬実・今井 久雄・解良 恭一・小林 国彦・各務 博
  • Organizer: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 進行期非小細胞肺癌に対するPD-1阻害剤＋細胞障害性抗がん剤併用療法における18F-FDG集積の予後解析 (2022)
  • Author(s): 橋本 康佑・解良 恭一・與儀 実大・内藤恵里佳・三浦 雄・塩野 文子・山口 央・毛利 篤人・今井 久雄・小林 国彦・各務 博・久慈 一英
  • Organizer: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 進行非小細胞肺癌におけるPD-1阻害剤の早期効果予測としてのFDG-PET (2022)
  • Author(s): 本田 健・解良 恭一・成清 一郎・山口 央・渡部 聡・立石 一成・湊 浩一・笠原 礼光・梅田 幸寛・石塚 全・各務 博・関 順彦
  • Organizer: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 進行非小細胞肺癌における初回ペムブロリズマブ単剤の効果予測マーカーとしての腫瘍浸潤リンパ球の役割 (2022)
  • Author(s): 解良 恭一・山口 央・橋本 康佑・三浦 雄・塩野 文子・毛利 篤人・今井 久雄・小林 国彦・各務 博
  • Organizer: 第63回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 間質性肺炎合併肺癌における薬物療法のジレンマ (2022)
  • Author(s): 解良 恭一・今井 久雄
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会学術総会
• [Presentation] Management and problems of oncologic emergency in advanced lung cancer (2021)
  • Author(s): 解良 恭一
  • Organizer: 第25回 アジア太平洋呼吸器学会
  • Invited
• [Presentation] EGFR-TKI耐性肺癌におけるPD-1阻害剤投与後のEGFR-TKI再投与の効果 (2021)
  • Author(s): 解良 恭一
  • Organizer: 第61回 日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] EGFR遺伝子変異陽性肺がんのEGFR-TKI治療における腫瘍内AXL発現の意義 (2021)
  • Author(s): 解良 恭一
  • Organizer: 第61回 日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 抗PD-1抗体治療後の腫瘍内18F-FDG集積の視覚的評価による予後解析 (2021)
  • Author(s): 橋本 康佑、解良 恭一
  • Organizer: 第62回日本肺癌学会学術集会