膀胱内薬剤注入療法における網内系との関連の解明

• Project/Area Number: 20K08119
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 前林 俊也 日本大学, 医学部, 准教授 (20409006)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 相澤 拓也 日本大学, 医学部, 助教 (20613277) ; 坂口 雅州 日本大学, 医学部, 兼任講師 (70599349) ; 石橋 直也 日本大学, 医学部, 准教授 (40649331) ; 清水 哲男 日本大学, 医学部, 准教授 (00339326) ; 前林 亜紀 日本大学, 医学部, 助教 (90451369)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 膀胱内薬剤注入療法 / 夜尿症 / 網内系 / 膀胱 / 薬剤吸収

Outline of Research at the Start

現在の薬剤投与によるがん治療は、内服または静脈内投与が主体である。我々は、夜尿症の研究からの膀胱尿消失現象に注目し、通常臨床で偶然発見したことは「分子量の比較的大きい造影剤は膀胱内から吸収され網内系に溜まっている可能性が高いこと」である。そのため、薬剤がどのような経路で網内系に吸収されるのか研究することで、様々な癌腫においても新たな薬剤投与法の一つとなることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

「膀胱から水分の吸収がなされる」という報告に注目して研究を開始しております。実際の臨床で膀胱内に造影剤を注入することがあるが、造影剤は膀胱から吸収されるか調べた結果、膀胱内に造影剤を投与したのち造影剤の容量の変化の可能性がありました。そのため、その造影剤がどこに吸収されているか調べるためCT画像を用いて検索することとなりました。その結果として、網内系である脾臓のCT値が上昇していることが発見されました。この現象の推測として「分子量の比較的大きい造影剤も膀胱内から吸収されること」と「膀胱内から吸収された造影剤の多くは網内系の脾臓に溜まっている可能性が高いこと」が挙げられます。
本研究では、薬剤などの網内系への取り込み現象を証明するために研究をすすめております。(1) 非浸潤性膀胱癌の膀胱内抗がん剤注入療法は経尿道的膀胱腫瘍切除術後であり、膀胱粘膜から筋層の一部まで欠損状態となっているため、膀胱内に抗がん剤やBCG（ウシ型弱毒結核菌）を注入することで薬剤が吸収しやすくなっている可能性も考えました。そのため、小線源治療中に小線源の挿入針による膀胱障害があった症例とそうでない症例との比較をすすめております。(2) 膀胱内から網内系への造影剤などが吸収されているか、根拠を示すため種々の異なる造影剤を使用して症例を増加し検討をしております。(3) どんな年齢や体格など患者さんの状態、吸収までの時間、簡易的超音波を用い経時的な膀胱容量の変化も調べております。これまでの検証は、男性のみであったため、子宮癌へのIMRTの治療計画および画像誘導放射線治療を行うときの膀胱容量のデータが取得できるため、そのデータの解析もすすめております。また、これらの検証とともに、以前からおこなっている、膀胱内投与を目的とした新規薬剤の開発も同時にすすめております。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

本研究では、生理学的に考えられないとされていた膀胱からの尿吸収の新たな発見から、さらに広がりを見出した薬剤の網内系への取り込み現象を発展させることが目的です。さらに膀胱内からの薬剤の吸収を利用することで、これからの新規薬剤の投与法およびリンパ節転移などへの治療法の研究基盤を確立することも目的の１つです。
そのため、睡眠下で膀胱からイオン系および非イオン系造影剤が吸収されることを確実にするため症例数を増加し、さらに様々な不確定要素を除外すること目指しています。これらの解析途中で疑問となったこととして膀胱容量の変化が吸収の要因の一つではないかということです。そのため、意識下で水分を経口から摂取し膀胱内で溜まった水分による膀胱容量の変化にも着目し、これらのデータを集積し、解析をすすめております。しかし、新型コロナ感染蔓延のため、麻酔下での診療ができなかったことや患者との接触が困難な時期があったことなどで研究が遅れておりましたが、症例数は回復傾向にあります。
我々は間接的な証明だけでなく、動物を用いた直接的な証明を策案中です。新型コロナ感染が蔓延したときに実験計画の遅延が生じましたが、臨床データから新たな問題である胱容量の変化にも薬剤吸収が影響する可能性が生じており、実験方法を模索しなければならず、新規薬剤の合成も含め遅延が生じております。

Strategy for Future Research Activity

膀胱から吸収された薬剤の脾臓への取り込みが、どのような状況下で起こるのか、また、取り込まれる時間を計測し、データ量を増やしバイアスが限りなくすくないものとする予定です。
さらに、男性だけでなく、女性のデータも加えることで、性差によるバイアスをなくすため、経口から摂取し膀胱内で溜まった水分と膀胱容量の要因などを調べるため、更なるデータ集積や解析を行っていきます。
これらのデータの解析が終了したのちに、動物での膀胱から吸収された造影剤の脾臓への吸収の直接的な証明を行っていく予定です。また、それに並行して新規薬剤の開発を進めていく予定です。