Molecular analysis of pediatric acute megakaryoblastic leukemia without Down syndrome
| Project/Area Number |
20K08157
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Jichi Medical University (2021-2023)
Okayama University (2020) |
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Principal Investigator |
嶋田 明 自治医科大学, 医学部, 教授 (70391836)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | AMKL / JAK阻害剤 / 次世代シーケンサー解析 / drug repositioning / JAK/STAT阻害剤 / HSP90阻害剤 / SMAC mimetics / 薬剤耐性 / 非アポトーシス性細胞死 / 白血病幹細胞 / RBM15-MKL1キメラ遺伝子 / 急性巨核芽球性白血病 / 再発 / 次世代シーケンサー / 薬剤感受性 / 小児 / 分子標的薬 |
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| Outline of Research at the Start |
急性巨核芽球性白血病（Acute megakaryoblastic leukemia, AMKL, FAB分類 M7）は全AMLの１%とされるが、小児AMLでは約15%を占め、非ダウン症のAMKLはこれまで一般的に予後不良とされていたが、最近の研究ではキメラ遺伝子によって予後が異なることが明らかとなってきた。今回我々は初発と再発AMKLの遺伝子変化を次世代シーケンサーで解析し、再発に伴うクローン進化を明らかとする。また新規薬剤を含む各種薬剤感受性について検討することで、予後不良なAMKLに対する臨床応用にむけた新規分子標的薬探索を行う予定である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
CBFA2T3-GLIS2キメラ遺伝子陽性４例、NUP98-KDM5Aキメラ遺伝子陽性1例、RBM15-MKL1キメラ遺伝子陽性2例、キメラ遺伝子検出せず２例を含む10例のAMKL臨床検体について次世代シーケンサーを用いて検討を行った。10例中6例で再発がみられ、5例が死亡例であった。白血病関連163遺伝子を搭載したターゲット遺伝子解析を行ったところ、KIT, SPI1, GATA1, NCOR2, SETBP1, CSF3R, EZH2, TET2, PIK3CG, SMARCA2, SH2B3, GATA1, KRAS, IKZF1などの遺伝子変異がみつかったが、共通性はみられなかったため、AMKLと言ってもheterogenousな疾患と考えられた。
AMKL細胞株で複数の新規薬剤の効果を調べたところ、JAK阻害剤が有望そうであったので、６つのAMKL細胞株（CMK, CMY, UT7, Mo7e, MOLM16, MKPL1）で、cytarabineとJAK阻害剤のシナジー効果について検討した。これまでの検討から、JAK阻害剤はRuxoltinibが最適と考えこれを使用した。通常の液体培養系ではほぼすべての細胞株でシナジー効果がみられたが、我々の開発した骨髄微小環境を模した間葉系細胞（MSC）との3D共培養系では、MOLM16とMKPL1の２種類の細胞株しかシナジー効果を見いだせなかった。細胞周期の解析でもMSCとの3D共培養系はG0/G1細胞比率を増加させていた。現在この２株についてマウスの移植実験で検証中である。現在学会発表と論文作成中である。
また新生児期に肝不全を来し、生体肝移植を行ったが、最終的にRBMK15-AMKL1キメラ遺伝子が検出されたAMKL症例を経験した。PubMedなどでAMKLで肝不全を来した症例について文献検索を行ったところ、同様の症例がこの他５例みつかり、そのすべてにRBMK15-AMKL1キメラ遺伝子が検出された。他のAMKLとは異なりRBMK15-AMKL1キメラ遺伝子陽性のAMKLは母胎内発症しており、その病態が肝不全を来すDown症の重症TAMに類似していると想定された。こちらも学会発表と論文作成中である。
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Report
(4 results)
Research Products
(10 results)
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[Journal Article] TP53 and RB1 alterations characterize poor prognostic subgroups in pediatric acute myeloid leukemia.2023
Author(s)
Hara Y, Shiba N, Yoshida K, Yamato G, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Shiozawa Y, Kawamura M, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Matsuo H, Shimada A, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taki T, Ogawa S, Hayashi Y.
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Journal Title
Genes Chromosomes Cancer
Volume: 62
Issue: 7
Pages: 412-422
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Genome-wide DNA Methylation Analysis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia.2022
Author(s)
Yamato G, Kawai T, Shiba N, Ikeda J, Hara Y, Ohki K, Tsujimoto SI, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
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Journal Title
Blood advances
Volume: in press
Issue: 11
Pages: 3207-3219
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Correction to: Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome.2021
Author(s)
Taga T, Tanaka S, Hasegawa D, Terui K, Toki T, Iwamoto S, Hiramatsu H, Miyamura T, Hashii Y, Moritake H, Nakayama H, Takahashi H, Shimada A, Taki T, Ito E, Hama A, Ito M, Koh K, Hasegawa D, Saito AM, Adachi S, Tomizawa D.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 35
Issue: 12
Pages: 2508-2516
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia.2021
Author(s)
Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Tabuchi K, Shiraishi Y,Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
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Journal Title
Haematologica
Volume: －
Issue: 3
Pages: 583-592
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The outcomes of relapsed acute myeloid leukemia in children: Results from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML‐05R study.2020
Author(s)
Moritake H, Tanaka S, Miyamura T, Nakayama H, Shiba N, Shimada A, Terui K, Yuza Y, Koh K, Goto H, Kakuda H, Saito A, Hasegawa D, Iwamoto S, Taga T, Adachi S, Tomizawa D.
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Journal Title
Pediatric Blood & Cancer
Volume: 68
Issue: 1
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Attempts to optimize postinduction treatment in childhood acute myeloid leukemia without core-binding factors: A report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG).2020
Author(s)
Hasegawa D, Tawa A, Tomizawa D, Watanabe T, Saito AM, Kudo K, Taga T, Iwamoto S, Shimada A, Terui K, Moritake H, Kinoshita A, Takahashi H, Nakayama H, Koh K, Goto H, Kosaka Y, Miyachi H, Horibe K, Nakahata T, Adachi S.
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Journal Title
Pediatric Blood and Cancer
Volume: 67
Issue: 12
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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