Mechanisms of metabolic reprogramming behind the neurodevelopmental disorder and the therapeutic approach by the amelioration of metabolic signaling
| Project/Area Number |
20K08186
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University (2022)
Osaka Prefecture University (2021)
Kyoto Prefectural University of Medicine (2020) |
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Principal Investigator |
谷田 任司 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 講師 (30589453)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | エネルギー代謝 / エストロゲン関連受容体ERR / ミトコンドリア / グルコース枯渇 / ニューロン / 転写因子 / 転写共役因子 / LRPGC1 / ERRγ / TFAM / 細胞内動態 / 生細胞イメージング / 海馬初代培養系 / 乳酸 / 代謝リプログラミング / 転写制御 / 脳発達 |
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| Outline of Research at the Start |
脳の発生・発達過程におけるエネルギー代謝は重要である。一方、初期成長段階における脳内エネルギー代謝の不全が発達障害に繋がる可能性が指摘されている。本研究では、神経幹細胞やそれに由来する系列細胞が分化成長段階でエネルギー代謝プロセスを解糖依存型から好気性代謝主体型へと変化させる現象「代謝リプログラミング」に着目し、そのプロセスの不全が神経系の正常発達に与える影響を検索する。更に、代謝プロセスの改善により脳発達を正常化できるか否か検証し、基礎的知見を集め、最終的に神経発達障害の新たな改善策の開発に貢献することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
以下に概要を説明する。
①代表者らが過去にラット視床下部より見出した乳酸応答型転写共役因子LRPGC1（一部論文化, Tanida et al., FASEB J. 2020）の神経系における役割を検索するため，海馬初代培養ニューロンに過剰発現させたものの，一時得られていた突起伸長などの促進効果については残念ながら再現性を得ることが出来なかったため，LRPGC1による生育促進効果は限定的であると考えられた。LRPGC1は突起伸長等の生育促進とは異なる作用を持つことが推測されるので，引き続き検討を継続する。
②ラット海馬由来初代培養系をグルコース枯渇条件下で培養した場合，ニューロンの生存は培養開始後数日以内までしか維持できなかったが，乳酸あるいはケトン体を添加するとニューロンの個体にもよるものの培養開始から20日以上，生存を維持できることが判明した。これらニューロンの生存維持は解糖系非依存的であることが現在のところ示唆されている。
③海馬CA1領域などに豊富に存在するオーファン核内受容体，エストロゲン関連受容体ERRαについて，特定のエネルギー条件下で核外移行を引き起こすことができたことから，分子メカニズムを探索中である。現在，核外輸送シグナル（NES）のコンセンサス配列とは異なるアミノ酸クラスターを見出していることから，この部位が新たな核外移行シグナルとして働くのか否かを検討中である。また，株化培養細胞においてERRαの過剰発現による転写活性化がミトコンドリア活性（膜電位）を上昇させることを見出していることから，ERRαの核外移行はミトコンドリア活性を低下させることが推察される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究代表者の異動により，昨年度は研究環境の整備を調えるのに時間を要したものの，現在では環境が整い実験が進みつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
神経回路形成における乳酸やケトン体，解糖系・ミトコンドリアの役割を明らかにするために，様々なエネルギー条件下におけるニューロン内代謝機構の解析を行う。また，エネルギー代謝を担う核内受容体（ERRs，PPARsなど）やその転写共役因子（PGC1α, LRPGC1，SAFB1など）の神経回路形成における役割や，これら分子のエネルギー状態の変動による発現や活性変化についても解析する。
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Report
(3 results)
Research Products
(38 results)
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[Journal Article] Healing Effect of Subcutaneous Administration of Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Acute Rotator Cuff Injury in a Rat Model2021
Author(s)
Kobayashi Y, Kida Y, Kabuto Y, Morihara T, Sukenari T, Nakagawa H, Onishi O, Oda R, Kida N, Tanida T, Matsuda KI, Tanaka M, Takahashi K
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Journal Title
Tissue Engineering Part A
Volume: 27
Issue: 17-18
Pages: 1205-1212
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Healing effect of subcutaneous administration of G-CSF on acute rotator cuff injury in a rat model2021
Author(s)
Kobayashi Y, Kida Y, Kabuto Y, Morihara T, Sukenari T, Nakagawa H, Onishi O, Oda R, Kida N, Tanida T, Matsuda KI, Tanaka M, Takahashi K
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Journal Title
Tissue Engineering, Part A
Volume: -
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