| Project/Area Number |
20K08209
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30398002)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | p53経路 / 核小体ストレス応答 / アポトーシス / 小児ALL / 小児AML / リンパ腫 / がん分子標的治療薬 / 新規がん分子標的治療薬 / TP53 / 小児白血病 / 血液毒性が低い / P53 / 抗癌剤 / 治療感受性 / ラブドイド腫瘍 / 横紋筋肉腫 / 分子標的治療薬 / 薬剤スクリーニング |
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| Outline of Research at the Start |
核小体ストレス応答はP53経路を活性する機構として注目されている。我々は、核小体ストレス応答を誘導する新規化合物を同定し、この化合物が正常細胞に比べ腫瘍細胞に優先的にP53の増加によりアポトーシスを誘導することを明らかにした。本研究では、これまでの研究を発展させ、小児腫瘍の治療効果や副作用の有無、治療効果を左右する遺伝子の同定を検討し、新規機序でP53経路を作動させる小児腫瘍の新たな治療戦略の戦略を開拓する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん抑制因子P53経路を活性化させる核小体ストレス応答機構が注目されている。我々はこれまでに、核小体ストレス応答機構の制御因子PICT1蛋白質の機能解析から、核小体ストレス応答機構がP53の増加により、様々な固形がん細胞の増殖を抑制し、ヒト腫瘍患者の予後良好さに相関することを明らかにした。核小体ストレス応答は新たな抗腫瘍標的と考えられたことから、薬剤スクリーニングを実施し、核小体ストレス応答を誘導し、P53依存性に小児ALL細胞を殺傷するシード化合物を見出した。さらに合成展開により、動物に投与可能な合成化化合物を見出した。
そこで本年度は、この合成化合物を用いて、様々な造血器腫瘍への適応拡大を目指し、小児AML及びリンパ腫への薬効薬理効果を検討した。その結果、当該化合物を小児AML細胞へ添加すると、細胞増殖が著しく抑制された。次に生化学的解析を行ったところ、この化合物を添加すると、P53やその下流のP21、 MDM2たんぱく質の発現量が増加し、p53経路の活性化を認めた。またこのようなp53経路の活性化はこの化合物の濃度依存性にみられ、細胞増殖抑制の強さと相関していた。このように当該化合物は、p53経路の活性化により、小児AML細胞の増殖を抑制すると考えらえた。さらに、リンパ腫においても、同様にp53経路の活性化と細胞増殖抑制効果を認めた。
以上から、本研究が対象とする化合物は、小児ALLだけでなく、小児AMLやリンパ腫といった造血器腫瘍にも適応拡大できるものと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究が対象とする化合物の小児AMLやリンパ腫細胞への薬効薬理効果を明確にでき、新たな適応拡大につながる知見を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
担癌モデルマウスの構築。
in vivoの薬効薬理試験。
広範な細胞株での薬理効果の検証。
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