神経免疫系を介した小児難治性てんかんの病態解明と新たな分子標的療法の開発
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20K08223
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Neurological Hospital |
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Principal Investigator |
福田 光成 東京都立神経病院(臨床研究室), 神経小児科, 医師 (80274330)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
眞下 秀明 東京都立神経病院(臨床研究室), 神経小児科, 医師 (00869406)
柏井 洋文 東京都立神経病院(臨床研究室), 神経小児科, 医師 (20604333)
松尾 健 東京都立神経病院(臨床研究室), 脳神経外科, 医師 (10733941)
小森 隆司 東京都立神経病院(臨床研究室), 検査科, 医師 (90205526)
佐久間 啓 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (50425683)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 難治性てんかん / 神経免疫 / てんかん / 小児 / 自然免疫 / 分子標的療法 |
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| Outline of Research at the Start |
Toll 様受容体（Toll-like receptor：TLR）やNLRP3 インフラマソームは痙攣性疾患の病態に関与すると報告される。そこで小児難治性てんかんに対する新たな分子標的療法の開発を目指し、TLR やNLRP3 等の神経免疫系を介した小児難治性てんかんの病態解明を行う。
具体的に、① 都立神経病院での難治性てんかん患児のてんかん分類（症候群）や原因を精査分類し、 ② 各患者の中枢神経系TLR やNLRP3 の病的活性化状態を明らかにし、③ ヒトで明らかにした病的神経免疫状態を動物モデルで再現し、④ このモデルにTLR やNLRP3 インフラマソーム阻害薬を投与し治療効果を評価する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
感染免疫は小児期痙攣性疾患の病態に深く関わる。炎症性サイトカインは痙攣性疾患の病態に関与すると報告され、近年では自然免疫を作動させるToll様受容体（Toll-like receptor:TLR）やNLRP3インフラマソームも痙攣性疾患の病態に関与すると報告されるが、未解明である。そこで小児難治性てんかんに対する新たな分子標的療法の開発を目指し、炎症性サイトカイン、TLRやNLRP3等の神経免疫系を介した小児難治性てんかんの病態解明を以下のプロセスで行う。
（1） 各々の難治性てんかん患児のてんかん分類(症候群)や原因を精査した上で（2）各患者の中枢神経系サイトカインの病的プロファイルと自然免疫系の病的活性化状態を明らかにし（3）明らかとなった病的神経免疫状態をマウスを用いた動物てんかんモデルで再現し（4）この動物モデルにサイトカイン受容体、TLRやNLRP3阻害薬等を投与し治療効果を評価する。
初めの２年間で先ずは臨床的研究を先行させた。コロナ禍の影響を受けての受診控や患者数減少により、研究は非常に遅れたペースとならざるを得なかった。難治性てんかん患者のうち外科治療の対象となった症例は、2年間で24名（令和2年度で9名、令和3年度で15名）であった。国際てんかん学会2017年分類に従っての病因分類（複数適応あり）では、構造的（structural）15名、素因性（genetic）11名であった。このうち開頭手術で残余皮質検体を採取することが可能であったのは9名であり、全員で構造的（structural）病因によった。このうち8名で脳検体採取の同意を得た。引き続き同意取得及び検体確保に務める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
回復の傾向はあると言え、コロナ禍の影響を受けての受診控や患者数減少による。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き同意取得及び検体確保に務める。また確保できた８症例の脳皮質検体を東京都医学研究所に送付しており、今後てんかん活動期の脳皮質での神経免疫状態の評価を行うべく、ヌクレオカイン、サイトカイン、 Toll 様受容体(Toll-like receptor:TLR)や NLRP3 インフラマソームの測定を進める。また同時にてんかんモデルマウスを用いての検討も開始する。
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Report
(2 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Association of early-onset epileptic encephalopathy with involuntary movements - Case series and literature review.2021
Author(s)
Arisaka A, Nakashima M, Kumada S, Inoue K, Nishida H, Mashimo H, Kashii H, Kato M, Maruyama K, Okumura A, Saitsu H, Matsumoto N, Fukuda M.
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Journal Title
Epilepsy Behav Rep.
Volume: 15
Pages: 100417-100417
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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