The Protective Role of Trained Immunity against Lethal Sepsis in Neonatal Mice
| Project/Area Number |
20K08229
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
藤岡 一路 神戸大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20568810)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 糞便懸濁液 / Cecal slurry / 新生仔マウス敗血症モデル / Trained immunity / CD14 / 軽微な先行感染の保護効果 / 敗血症 / 新生児敗血症 / Trained Immunity / 軽微な先行感染 / マウスモデル / 炎症性脂質メディエーター / 全身性炎症反応 / 自然免疫 / 糞便懸濁液投与法 / 新生児敗血症モデルマウス / Exosome / Trained immunity誘導法 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、Trained immunity（細菌暴露に引き続き誘導される自然免疫系の活性化）を介した新規の新生児敗血症治療法の確立を目指す。具体的には、我々の糞便懸濁液投与法による新生児敗血症モデルマウス、および予備的検討で確認された軽微な先行感染に起因する敗血症保護効果を応用して、新生児敗血症におけるTrained immunityの作用機序、および軽微な先行感染によりTrained immunityを誘導した個体から抽出した免疫後Exosomeがもたらす敗血症保護効果を明らかにする。本研究により、新生児に対する感染負荷を要さないTrained immunity誘導法の確立が期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、糞便懸濁液(Cecal slurry, CS)を腹腔内投与し敗血症を誘導する新生仔マウス敗血症モデルにおいて、非致死量CS投与による軽微な先行感染(4日齢)が、その後の致死的敗血症(7日齢)に対して保護効果を有することを報告した (JCM,2021)。本年度は、本モデルを更に詳細に検討した。
検討1) 4日齢マウスに0.5㎎/g CS(非致死量,先行感染群)または生食(対照群)を投与し、72時間後(7日齢)に 1.5mg/g CS(致死量)を投与し、敗血症誘導6時間後にCBCを測定した。検討2) 4日齢と7日齢で異なるソースから作成したCSを投与し、生存率を検討した。検討3）敗血症誘導を3日後（7日齢）から、1週後（11日齢）、2週後（18日齢）とし、生存率を検討した。検討4) 前回の検討で有意な発現抑制(-95倍)を認めたCD14の働きを解明する目的で、抗CD14抗体5μg/g(抗CD14群)またはIgG 5μg/g(対照群)を4日齢に先行投与し、7日齢に敗血症を誘導し、5日間生存率を比較した。
結果は、1)先行感染群で、有意に白血球数、リンパ球数、Hb値が低く、血小板数が高かった。2) 異なるCSソースを用いても保護効果は保たれていた（91% or 62% vs. 0%、p<0.05）。3）１週間後（71%vs.18%、p<0.01）、2週間後（82%vs.0%、p<0.001）も保護効果は保たれていた。4）抗CD14投与群と対照群の生存率に差はなかった（11% vs. 25%, p>0.05)。
以上より、軽微な先行感染の保護効果は、CSの種類を問わず、効果は2週間持続するが、CD14抑制のみによるものではなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の追加検討により、軽微な先行感染の保護効果は、CSの種類を問わず、効果は2週間持続するが、CD14抑制のみによるものではなかったことが明らかになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
現時点で、新生児敗血症におけるTrained immunityを制御する単一分子マーカーの同定には至っていない。今後は、軽微な先行感染の期間・程度を調整することで、病像に影響を及ぼすかについても検討していく予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(43 results)
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[Journal Article] Oral Valganciclovir Therapy in Infants Aged ≤2 Months with Congenital Cytomegalovirus Disease: A Multicenter, Single-Arm, Open-Label Clinical Trial in Japan2022
Author(s)
Morioka I, Kakei Y, Omori T, Nozu K, Fujioka K, Takahashi N, Yoshikawa T, Moriuchi H, Ito Y, Oka A; Japanese Congenital Cytomegalovirus Study Group.
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Journal Title
J Clin Med
Volume: 11(13)
Issue: 13
Pages: 3582-3582
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A prospective cohort study of newborns born to mothers with serum Toxoplasma gondii immunoglobulin M positivity during pregnancy.2021
Author(s)
Hijikata M, Morioka I, Okahashi A, Nagano N, Kawakami K, Komatsu A, Kawana K, Ohyama S, Fujioka K, Tanimura K, Deguchi M, Sasai M, Yamamoto M, Yamada H.
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Journal Title
J Infect Chemother
Volume: なし
Issue: 4
Pages: 486-491
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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