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クラッベ病に対するマイクロRNAの病態改善効果とその作用機序の解明

Research Project

Project/Area Number 20K08248
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionInstitute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center

Principal Investigator

稲村 直子  愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 主任研究員 (20397623)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordstwitcher / オリゴデンドロサイト / ミエリン / miRNA / ライソゾーム病 / ライソソーム病
Outline of Research at the Start

乳幼児期に進行性の脱髄を発症するクラッベ病(KD)の病態メカニズムについて、申請者らはKD疾患モデルマウスを用い、オリゴデンドロサイト(OL)の発達異常とOLの分化成熟に必要なAkt/mTORシグナルの活性低下を明らかにした。本研究ではAkt/mTORシグナルで制御されるOL分化関連マイクロRNAに着目し、KDに対するそれらの病態改善効果および作用機序を解析し治療法開発につなげることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

マイクロRNA発現によりtwitcherマウスオリゴデンドロサイト(OL)で変動する遺伝子を探査するための網羅的解析を引き続き行った。前年度、発現変動遺伝子が少なかったことに対し、しきい値を変えてさらに解析したが、解析の次の段階に進むだけの十分な数の発現変動遺伝子を得ることが出来なかった。この原因について検討したところ、サンプル間のばらつきが大きいことが原因として考えられた。そこで新たにサンプルを調整し、解析に出すサンプルの選別をより厳密に行った。また解析後のバイオインフォマティクスについてもより一般的な方法に変更した。その結果、サンプルのばらつきが少なくなり、充分な数の発現変動遺伝子を得ることが出来た。野生型マウスOLに対しtwitcherマウスOLで減少し、かつtwitcherマウスOLに対しマイクロRNA発現で増加する発現変動遺伝子を求めると、結果として30の遺伝子が抽出された。GO解析の結果、これらの変動遺伝子はミエリンや細胞骨格に関連しており、今後はリアルタイムPCRにより発現変動をさらに詳しく調べると共に30の発現変動遺伝子がどのように関連しているのかさらに詳しく調べる予定である。
その他、twitcherマウスOLに対するマイクロRNAの効果を模倣する薬剤を探査し、ミエリン促進剤として知られるクレマスチンとSob-AM2によるtwitcherマウスOLの分化成熟異常を改善する効果を比較した。クレマスチンとSob-AM2はどちらもマイクロRNAの発現を介しtwitcherマウスOLの異常な分化成熟を改善する効果はあるが、効果の程度やメカニズムは異なることが示唆された。この結果を論文にまとめ、Molecular Genetics and Metabolism誌に発表した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

初年度の新型コロナウイルスの世界的流行により網羅的解析で必要とする試薬の供給が中断したことを発端として、それによる遅れが後々まで影響したため。さらにサンプルのばらつきがひどく、解析を工夫しても十分な数の発現変動遺伝子が得られず、結局新たにサンプルを作製し選別を行い、再度解析をおこなったため。

Strategy for Future Research Activity

網羅的解析については、新たにサンプルを作製した結果、発現変動遺伝子が絞られた。そこでリアルタイムPCRで発現変動遺伝子の発現変化をさらに詳しく解析する。また発現変動遺伝子間の関連について調べる。マウス脳内でOL特異的にマイクロRNAを発現する実験ではtwitcherマウスにマイクロRNAを発現することによりOLの分化が促進し細胞死が減少しているか調べる。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2024 2022 2021 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Promyelinating drugs ameliorate oligodendrocyte pathologies in a mouse model of Krabbe disease2024

    • Author(s)
      Inamura Naoko、Kawai Taeko、Watanabe Takashi、Aoki Hiromasa、Aoyama Mineyoshi、Nakayama Atsuo、Matsuda Junko、Enokido Yasushi
    • Journal Title

      Molecular Genetics and Metabolism

      Volume: 142 Issue: 3 Pages: 108497-108497

    • DOI

      10.1016/j.ymgme.2024.108497

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduction in MIR-219 expression underlies cellular pathogenesis of oligodendrocytes in a mouse model of Krabbe disease.2021

    • Author(s)
      Inamura N, Go S, Watanabe T, Takase H, Takakura N, Nakayama A, Takebayashi H, Matsuda J, Enokido Y.
    • Journal Title

      Brain Pathology

      Volume: - Issue: 5 Pages: 12951-12951

    • DOI

      10.1111/bpa.12951

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] miR-219 restored oligodendrocyte development impaired in a mouse model of Krabbe disease2022

    • Author(s)
      Inamura N, Go S, Watanabe T, Takase H, Nakayama A, Takebayashi H, Matsuda J, Enokido Y
    • Organizer
      Neuro2022(第45回日本神経科学大会・第65回日本神経化学会大会・第32回日本神経回路学会大会合同年会)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] miR-219 ameliorates pathogenesis of oligodendrocyte in a mouse model of Krabbe disease.2021

    • Author(s)
      Inamura N, Go S, Watanabe T, Takase H, Nakayama A, Takebayashi H, Matsuda J, Enokido Y
    • Organizer
      第44回分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Remarks] 先天性脱髄疾患の原因となるオリゴデンドロサイトの細胞死を防ぐマイクロ RNA を発見

    • URL

      https://www.pref.aichi.jp/addc/pdf/hattatsu/R030406.pdf

    • Related Report
      2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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