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Identification of the pathological metabolites of peroxisome biogenesis disorder using disease models

Research Project

Project/Area Number 20K08254
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionGifu University

Principal Investigator

Takashima Shigeo  岐阜大学, 糖鎖生命コア研究所, 准教授 (50537610)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsペルオキシソーム / ペルオキシソーム形成異常症 / 極長鎖脂肪酸 / プラズマローゲン / PEX遺伝子 / ゼブラフィッシュ / HEK293細胞 / 分枝脂肪酸 / 先天代謝異常症 / 質量分析 / iPS細胞 / LC-MS
Outline of Research at the Start

本研究ではヒト疾患「ペルオキシソーム形成異常症」発症因子の特定を行う。本疾患は細胞内小器官であるペルオキシソームの異常によって生じ、患者では脳の発生異常や腎臓 肝臓 網膜の変性、骨形成異常など多様な病態が生じる。患者ではペルオキシソームで代謝されるべき極長鎖脂肪酸やそれを含む脂質の量的変動が顕著に生じることから、それら代謝産物と病態発症との関連が疑われているが詳細は不明である。本研究計画では「ペルオキシソーム形成異常症モデル動物」「患者由来疾患iPS細胞」「網羅的脂肪酸測定法」の3つを利用して疾患特異的に変動する代謝産物の同定と病態発症への関与を検証し、本疾患の発症因子の特定を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Symptoms of peroxisome biogenesis disorders (PBD) can be caused by changes in unidentified peroxisomal metabolites and subsequently impaired gene expressions. To explore the mechanisms of PBD pathogenesis, disease model zebrafish and cell lines were used. Experiments with PBD model fish have identified fatty acid species and genes that were specifically affected in PBD. Furthermore, experiments with a PBD model cell line revealed that peroxisomal mosaicism, which is often seen in patients with mild PBD, is caused by cyclical peroxisome biogenesis and degradation. From this research project, part of the pathogenesis of PBD has elucidated.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ペルオキシソーム形成異常症の病態発症機構は不明であり、本疾患の理解と治療法開発のためにもその解明は重要である。本研究によって、病態特異的に蓄積する脂肪酸種や症状につながる遺伝子発現変動が判明し、さらにモザイクペルオキシソームの生じるメカニズムも明らかになった。これらはヒト患者からは得られなかった知見であり、本疾患の理解をさらに深めるための大きな手掛かりになると考えられる。さらに本研究で用いた疾患モデルフィッシュと疾患モデル細胞は治療薬候補のスクリーニングにも有用であることから、将来的な治療法の開発にも貢献できると考えられる。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Development of a system adapted for the diagnosis and evaluation of peroxisomal disorders by measuring bile acid intermediates.2023

    • Author(s)
      Hiroki Kawai, Shigeo Takashima, Akiko Ohba, Kayoko Toyoshi, Kazuo Kubota, Hidenori Ohnishi, Nobuyuki Shimozawa
    • Journal Title

      Brain & development

      Volume: 45 Pages: 58-69

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hypomorphic mutation of PEX3 with peroxisomal mosaicism reveals the oscillating nature of peroxisome biogenesis coupled with differential metabolic activities2022

    • Author(s)
      Takashima Shigeo、Fujita Haruka、Toyoshi Kayoko、Ohba Akiko、Hirata Yoko、Shimozawa Nobuyuki、Oh-hashi Kentaro
    • Journal Title

      Molecular Genetics and Metabolism

      Volume: 137 Issue: 1-2 Pages: 68-80

    • DOI

      10.1016/j.ymgme.2022.07.008

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Zebrafish model of human Zellweger syndrome reveals organ-specific accumulation of distinct fatty acid species and widespread gene expression changes.2021

    • Author(s)
      Takashima S, Takemoto S, Toyoshi K, Ohba A, Shimozawa N.
    • Journal Title

      Mol Genet Metab

      Volume: 133 Issue: 3 Pages: 307-323

    • DOI

      10.1016/j.ymgme.2021.05.002

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Positional determination of the carbon?carbon double bonds in unsaturated fatty acids mediated by solvent plasmatization using LC?MS2020

    • Author(s)
      Takashima Shigeo、Toyoshi Kayoko、Yamamoto Takuhei、Shimozawa Nobuyuki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 12988-12988

    • DOI

      10.1038/s41598-020-69833-y

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] モザイク様ペルオキシソームを生じるPEX3変異細胞ではペルオキシソームの周期的な生合成が起こっている2022

    • Author(s)
      高島 茂雄, 藤田 遥, 豊吉 佳代子, 大場 亜希子, 平田 洋子, 下澤 伸行, 大橋 憲太郎
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 軽症型ペルオキシソーム病モデル細胞が示すペルオキシソーム生合成の周期的変化と代謝変動2022

    • Author(s)
      高島 茂雄, 藤田 遥, 豊吉 佳代子, 大場 亜希子, 平田 洋子, 下澤 伸行, 大橋憲太郎
    • Organizer
      第63回 日本先天代謝異常学会学術集会, 第18回アジア先天代謝異常症シンポジウム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ゼブラフィッシュモデルを使ったZellweger syndrome病態発症機構の探索2021

    • Author(s)
      高島 茂雄, 豊吉 佳代子, 大場 亜希子, 下澤 伸行
    • Organizer
      第62回日本先天代謝異常学会 学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ゼブラフィッシュZellweger syndromeモデルにおける遺伝子発現変動解析2021

    • Author(s)
      高島 茂雄, 豊吉 佳代子, 大場 亜希子, 下澤 伸行
    • Organizer
      第62回日本先天代謝異常学会 学術集会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] LC-MSを用いた不飽和脂肪酸の二重結合位置の同定2021

    • Author(s)
      高島 茂雄, 豊吉 佳代子, 大場 亜希子, 下澤 伸行
    • Organizer
      第60回日本油化学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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