Genomic and epigenomic analysis of high-risk neuroblastoma and its application for the cancer genome medicine

• Project/Area Number: 20K08269
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 大平 美紀 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 主幹 (20311384)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 神経芽腫

Outline of Research at the Start

本研究では神経芽腫組織バンクを解析対象に、網羅的ゲノム・エピゲノムデータと臨床情報をメタオミックス解析し、テロメア／クロマチン維持機構関連遺伝子群に注目した腫瘍の分子的背景の異なるサブグループ毎の分子標的遺伝子の同定と解析を行う。また、日本小児がん研究グループ神経芽腫委員会が行う臨床試験の登録例のゲノム・エピゲノム解析とがん遺伝子パネル解析を行い、がんゲノム医療における精度の高い神経芽腫リスク分類システムへの適用を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、難治性神経芽腫について、分子的背景の解明と、がんゲノム医療における精度の高いリスク分類システムの構築を目的に以下を進めた。
日本小児がん研究グループ神経芽腫委員会が実施した高リスク神経芽腫臨床試験の登録例95例について、臨床情報の収集と、小児がん用がん遺伝子パネルを用いた遺伝子変異検索、ゲノムコピー数異常解析によるデータ取得を完了した。欧州のグループから報告されたultra-high-riskマーカー（age>5y、高LDH、転移部位２箇所以上）について検証した結果、年齢因子については有意差が認められず、日本人症例に合ったマーカーの見直しが必要であることが示された。
がんゲノム医療では再発腫瘍の解析がその後の治療戦略を構築する上で非常に重要となっているが、神経芽腫の再発時には必ずしも再発腫瘍の外科的切除や生検は行われておらず、組織バンク保存数は多くない。そこで、2021年度にとりまとめた605例の日本人過去症例のデータについて、再発検体の有無と、品質、ゲノムデータについて比較し、再発時に追加されたゲノム異常やbreakpoint数 (BP)について検討を行った。初発ー再発（または増悪）のペアは30例あり、採取間隔は3-75ヶ月（中央値 24 ヶ月）、24例（80%）のペアがCGHの評価が可能であった。BPは13例が増加（+1から+17, 中央値+5）、5例が減少（-2から-4）であり、1p、11q のloss、MYCN増幅、1q、7q、17q のgain等のゲノム異常が追加された。今後さらに遺伝子変異やテロメア異常などのプロファイルを追加する予定である。再発時の約半数にBPの増加が見られたことから、その後の治療選択に重要な情報をもたらす再発時検体の経時的な収集は非常に重要であると考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の計画通り、過去症例やJCCG-JNBSG高リスク神経芽腫臨床試験登録例について、既知リスクマーカー、ゲノムマーカー（テロメア維持機構ならびにメチル化マーカーCIMP）の多変量解析は完了したが、コロナ禍による主要国際学会の2023年への延期と海外旅費高騰により、発現解析にかかる費用の支出に遅れが生じ、解析はやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

NGSによるATRX遺伝子異常の解析を完了するとともに、網羅的遺伝子発現データを追加し、MYCN非増幅高リスク例のALT+/-の遺伝子発現signatureデータを追加して、特徴的な発現プロファイルとATRX異常などALT関連遺伝子群との関連性を検討する。

Research Products

• [Journal Article] Polycomb group protein BMI1 protects neuroblastoma cells against DNA damage-induced apoptotic cell death (2023)
  • Author(s): Akita Nobuhiro、Okada Ryu、Mukae Kyosuke、Sugino Ryuichi P.、Takenobu Hisanori、Chikaraishi Koji、Ochiai Hidemasa、Yamaguchi Yohko、Ohira Miki、Koseki Haruhiko、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: Experimental Cell Research Volume: 422 Issue: 1 Pages: 113412-113412
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2022.113412
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of an osteosarcoma model with MYCN amplification and TP53 mutation in hiPS cell‐derived neural crest cells (2023)
  • Author(s): Mukae Kyosuke、Takenobu Hisanori、Endo Yuki、Haruta Masayuki、Shi Tianyuan、Satoh Shunpei、Ohira Miki、Funato Michinori、Toguchida Junya、Osafune Kenji、Nakahata Tatsutoshi、Kanda Hiroaki、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 5 Pages: 1898-1911
  • DOI: 10.1111/cas.15730
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The PRC2 molecule EED is a target of epigenetic therapy for neuroblastoma (2022)
  • Author(s): Shaliman Dilibaerguli、Takenobu Hisanori、Sugino Ryuichi P.、Ohira Miki、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: European Journal of Cell Biology Volume: 101 Issue: 3 Pages: 151238-151238
  • DOI: 10.1016/j.ejcb.2022.151238
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Polycomb EZH1 regulates cell cycle/5‐fluorouracil sensitivity of neuroblastoma cells in concert with MYCN (2022)
  • Author(s): Shinno Yoshitaka、Takenobu Hisanori、Sugino Ryuichi P.、Endo Yuki、Okada Ryu、Haruta Masayuki、Satoh Shunpei、Mukae Kyosuke、Shaliman Dilibaerguli、Wada Tomoko、Akter Jesmin、Ando Kiyohiro、Nakazawa Atsuko、Yoshida Hideo、Ohira Miki、Hishiki Tomoro、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 12 Pages: 4193-4206
  • DOI: 10.1111/cas.15555
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparative epigenomics by machine learning approach for neuroblastoma (2022)
  • Author(s): Sugino Ryuichi P.、Ohira Miki、Mansai Sayaka P.、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: BMC Genomics Volume: 23 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s12864-022-09061-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Infantile Stage M Neuroblastoma With 11q Deletion, Mimicking Stage MS (2022)
  • Author(s): Yoshimoto Suzuki Yuri、Yamanaka Junko、Miyazaki Osamu、Nozawa Kumiko、Ohira Miki、Kamijo Takehiko、Shichino Hiroyuki
  • Journal Title: Journal of Pediatric Hematology/Oncology Volume: 44 Issue: 3 Pages: e779-e781
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000002398
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of p53 suppresses replication stress-induced DNA damage in ATRX-deficient neuroblastoma (2021)
  • Author(s): Akter Jesmin、Katai Yutaka、Sultana Parvin、Takenobu Hisanori、Haruta Masayuki、Sugino Ryuichi P.、Mukae Kyosuke、Satoh Shunpei、Wada Tomoko、Ohira Miki、Ando Kiyohiro、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: Oncogenesis Volume: 10 Issue: 11 Pages: 1256-1256
  • DOI: 10.1038/s41389-021-00363-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] FGFR2 loss sensitizes MYCN‐amplified neuroblastoma CHP134 cells to CHK1 inhibitor?induced apoptosis (2021)
  • Author(s): Ando Kiyohiro、Ohira Miki、Takada Ichiro、Cazares‐Ordonez Verna、Suenaga Yusuke、Nagase Hiroki、Kobayashi Shinichi、Koshinaga Tsugumichi、Kamijo Takehiko、Makishima Makoto、Wada Satoshi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Issue: 2 Pages: 587-596
  • DOI: 10.1111/cas.15205
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Retrospective Analysis of INRG Clinical and Genomic Factors for 605 Neuroblastomas in Japan: A Report from the Japan Children’s Cancer Group Neuroblastoma Committee (JCCG-JNBSG) (2021)
  • Author(s): Ohira Miki、Nakamura Yohko、Takimoto Tetsuya、Nakazawa Atsuko、Hishiki Tomoro、Matsumoto Kimikazu、Shichino Hiroyuki、Iehara Tomoko、Nagase Hiroki、Fukushima Takashi、Yoneda Akihiro、Tajiri Tatsuro、Nakagawara Akira、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: Biomolecules Volume: 12 Issue: 1 Pages: 18-18
  • DOI: 10.3390/biom12010018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 本邦で診断された神経芽腫605例の国際リスク分類マーカーの後方視的解析 (2022)
  • Author(s): 大平美紀，中村洋子、瀧本哲也，中澤温子，菱木知郎，松本公一，七野浩之，家原知子、永瀬浩喜，福島敬、米田光宏、田尻達郎，中川原章，上條岳彦，JCCG JNBSG
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 神経芽腫過去登録例のINRGマーカーならびにゲノムマーカーの後方視的解析（JCCG-JNBSG報告） (2022)
  • Author(s): 大平美紀，瀧本哲也，中澤温子，菱木知郎，松本公一，七野浩之，家原知子、田尻達郎，中川原章，上條岳彦，JCCG JNBSG
  • Organizer: 第64回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 高リスク神経芽腫臨床試験例における各種ゲノムマーカーの後方視的解析 (2021)
  • Author(s): 大平美紀、春田雅之、菅原大樹、七野浩之、菱木知郎、瀧本哲也、中澤温子、大喜多肇、東本浩子、牛島俊和、永瀬浩喜、義岡孝子、市川仁、田尻達郎、中川原章、上條岳彦
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] JCCG-JNBSG高リスク神経芽腫臨床試験例のゲノムマーカー解析 (2021)
  • Author(s): 大平美紀、春田雅之、菅原大樹、七野浩之、菱木知郎、瀧本哲也、中澤温子、大喜多肇、東本浩子、牛島俊和、永瀬浩喜、義岡孝子、市川仁、田尻達郎、中川原章、上條岳彦
  • Organizer: 第63回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] Genomic characterization of high-risk neuroblastoma by NCC Oncopanel Ped cancer panel. (2020)
  • Author(s): Ohira M, Shichino H, Kubo T, Haruta M, Takimoto T, Nakazawa A, Yamazaki F, Matsumoto K, Nagase H, Tajiri T, Nakagawara A, Ichikawa H, Hishiki T, Kamijo T, JCCG-JNBSG:
  • Organizer: 第79 回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 高リスク神経芽腫の小児がん用NCCオンコパネル解析 (2020)
  • Author(s): 大平美紀，七野浩之，久保崇，春田雅之，瀧本哲也，中澤温子，山崎文登，松本公一，永瀬浩喜，田尻達郎，中川原章，市川 仁，菱木知郎，上條岳彦，JCCG JNBSG：
  • Organizer: 第62 回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] Genomic characterization of high-risk neuroblastoma by cancer gene panel tests. (2020)
  • Author(s): Ohira M, Shichino H, Kubo T, Haruta M, Takimoto T, Nakazawa A, Yamazaki F, Matsumoto K, Nagase H, Tajiri T, Nakagawara A, Ichikawa H, Hishiki T, Kamijo T, JCCG-JNBSG:
  • Organizer: Advances in Neuroblastoma Research (ANR), 2020
  • Int'l Joint Research