自己免疫性肝疾患におけるHLA-KIR遺伝子多様性の解析と病態解明
| Project/Area Number |
20K08282
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
梅村 武司 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30419345)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | KIR / HLA / HCC / HBV / HCV / PBC / AIH |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では難病指定されている自己免疫性肝炎と原発性胆汁性胆管炎についてHLAクラスⅠ抗原とナチュラルキラー（NK）細胞の受容体であるKiller cell Immunoglobulin-like Receptor遺伝子サブタイプを次世代シークエンサーで超高解像度解析を行うことで構造変化・変異を明らかにすることと、NK細胞内のシグナル伝達機構を解析することで、疾患発症・病態進展との関連性を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度はIgG4関連疾患の一つであるIgG4-related periaortitis/periarteritisの発症に関連する遺伝学的検討を行った。７５名でゲノムワイド関連解析を施行した際にインターロイキン1受容体タイプ１（IL1R1）の関連性が示唆されたため、IL1R1遺伝子の８つのSNPｓについて解析を行った。６つのSNPsのマイナーアレルがIgG4-related periaortitis/periarteritisで有意に高率であることを明らかにした。（Umemura et al. Gene 2022）
本結果に関連して血清中のサイトカインに注目をして検討を行うとIgG4-related periaortitis/periarteritis合併例では血清IgG4値は高値であるが(p=0.0074)であったが血清IL-1β 値は有意に低値であった(p=0.00037)。可溶性IL-1R2 値はIgG4-related periaortitis/periarteritis合併例と健常者群で非合併例より有意に高値であることも明らかにした(p=0.00001)。以上より、IgG4-related periaortitis/periarteritis はIgG4関連疾患における炎症プロセスの活発な局面を表現している可能性が示唆された。（Ashihara et al. Adv Med Sci 2022）
B型慢性肝炎325名、C型慢性肝炎799名、健常対照群 355名についてHLA-G遺伝子SNPsと14bp Ins/Del多型を解析したところ、B型慢性肝炎では健常群より14 bp Insアリル（27.1% vs. 20.6%、OR 1.43、P=0.005）およびrs1063320 Gアリル（OR 1.78、P<0.001）が高頻度だった。rs1049033Tアリルが優性モデルにおいて、年齢や性別から独立してHCC発症と有意な関連を示した（OR 1.95、P=0.04）。rs1736933Aアリルが劣性モデルで年齢から独立してHBs抗原陰性化と有意な関連を示した（OR 3.23、P=0.003）。以上の結果からB型慢性肝炎において14bp Ins/Delとrs1063320がHBV感受性に、rs1049033がHCCに、またrs1736933がHBs抗原陰性化に関連することが示唆された。（Okumura et al. Human Immunology 2023 in press）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
KIR/HLAと自己免疫性肝炎、C型肝炎、B型肝炎の関連性については本課題で既に明らかにした。
残る課題は原発性胆汁性胆管炎におけるKIR/HLAの関連性についてを明らかにすることである。
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| Strategy for Future Research Activity |
原発性胆汁性胆管炎患者は400名の患者、325名の健常人のデータを合わせて疾患感受性、病態予後との関連性について詳細な解析を施行中であり、本年度中に論文発表を行う予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(28 results)
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[Journal Article] HLA-G susceptibility to hepatitis B infection and related hepatocellular carcinoma in the Japanese population2023
Author(s)
Okumura Taiki, Joshita Satoru, Yamazaki Tomoo, Iwadare Takanobu, Wakabayashi Shun-ichi, Kobayashi Hiroyuki, Yamashita Yuki, Sugiura Ayumi, Kimura Takefumi, Ota Masao, Umemura Takeji
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Journal Title
Human Immunology
Volume: -
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association analysis of KIR/HLA genotype with liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and NUC freedom in chronic hepatitis B patients2021
Author(s)
Joshita S, Ota M, Kobayashi H, Wakabayashi SI, Yamashita Y, Sugiura A, Yamazaki T, Tanaka E, Umemura T.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 11(1)
Issue: 1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A validation study of the Ursodeoxycholic Acid Response Score in Japanese patients with primary biliary cholangitis2020
Author(s)
Yagi, M. Matsumoto, K. Komori, A. Umemura, T. Honda, A. Ohira, H. Kawada, N. Yoshiji, H. Mochida, S. Takikawa, H. Tanaka, A.
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Journal Title
Liver International
Volume: 40
Issue: 8
Pages: 1926-1933
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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