ガス分子薬開発に向けたヘムオキシゲナーゼ/一酸化炭素による腸内環境調整作用の解明
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20K08292
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
高木 智久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70405257)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00305575)
内山 和彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50298428)
堅田 和弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60593910)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 一酸化炭 / Heme oxygenase-1 / Bach1 / 腸内細菌叢 / 皮膚潰瘍 / 大腸潰瘍 / 一酸化炭素 / マクロファージ / ヘムオキシゲナーゼ / 腸内環境 / 炎症性腸疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
これまでに我々は、先行研究結果である外因性一酸化炭素(Carbon monoxide: CO)による腸炎抑制効果の知見を元に、COの毒性を克服した新規ガス状分子治療薬の開発を達成し、局所遊離型CO製剤により腸管炎症病態の抑制、粘膜治癒の促進が得られることを明らかにしてきた。しかしながら、腸管炎症病態時に腸管粘膜内に発現亢進するHO-1や外因性COによる腸内細菌叢を含めた腸内環境調整作用についての詳細は不明のままである。そこで、本研究では、COをガス状治療分子とした臨床治療応用を支える基盤研究として、COを介した腸内環境調整作用に着目し、その分子機構の詳細を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Bach1欠損マウス（Heme Oxygenase-1(HO-1)高発現マウス）では、デキストラン硫酸(DSS)惹起性腸炎が野生型マウスに比較して抑制されることをもとに、糞便移植やco-housingによりBach1欠損マウス（HO-1高発現マウス）の腸内環境を移植された野生型マウスにおいてもDSS惹起性腸炎が抑制されること、HO-1高発現環境下で優位性を示す腸内細菌の一つとして同定されたParaprevotella claraの投与により腸炎が抑制されること、を明らかにした。
Paraprevotella claraについては酪酸をはじめとした短鎖脂肪酸生成能を有することを確認しており、また、Bach1欠損マウス（HO-1高発現マウス）の糞便中有機酸解析においても短鎖脂肪酸が維持されていることを確認し、Paraprevotella claraは抗炎症性細菌として有望な候補菌であると考えられた。
一方、マウス皮膚潰瘍モデルを用いたCO投与による皮膚潰瘍の修復促進効果についても検討を行い、潰瘍部肉芽組織におけるVEGF産生亢進を介した血管新生により、潰瘍治癒促進作用を明らかにし、この研究成果については英文誌報告を行った。
また、ラット大腸潰瘍モデルを用いたCO溶解液の注腸投与による大腸潰瘍治癒促進作用についても同様の血管新生を介した修復機構が存在すること、COの大腸潰瘍治癒促進作用が既存薬剤（5－アミノサリチル酸、ステロイド）の効果を凌駕するものであることを明らかにした。CO溶解液の注腸投与によるCO挙動・毒性発現についても検証を行い、CO注腸後速やかに（5分程度）で大腸組織内CO濃度がピークを迎えること、CO-Hb濃度は30分程度でピークを迎えるものの、最大CO-Hb濃度は約2.2%にとどまり、中毒CO-Hb濃度に至らないことを確認した。製剤安定性についても確認を行っており、安定性試験（40℃、6ヶ月の加速試験）において、想定規格（CO濃度変化±5%以内）内の安定性が確認され、新規不純物も検出されないことを確認している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初予定の研究計画では、本年度に研究結果の再現性を確認する予定であったが、コロナ感染禍における研究進捗に若干の遅れを生じており、十分な再現性確認が出来ていない課題が残っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの結果を受けて研究を継続し、特にBach1欠損マウス（HO-1高発現マウス）の腸内環境アセスメントとして糞便中の有機酸解析データの再現性を確認し、英文報告を行う予定である。
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Report
(3 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Role and Potential Mechanism of Heme Oxygenase-1 in Intestinal Ischemia-Reperfusion Injury.2022
Author(s)
Katada K, Takagi T, Iida T, Ueda T, Mizushima K, Fukui A, Okayama T, Kamada K, Uchiyama K, Ishikawa T, Naito Y, Itoh Y.
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Journal Title
Antioxidants.
Volume: 11
Issue: 3
Pages: 559-559
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lycopene intake induces colonic regulatory T cells in mice and suppresses food allergy symptoms.2022
Author(s)
Ushiroda C, Takagi T, Fuke N, Mizushima K, Hirai Y, Higashimura Y, Harusato A, Kamada K, Uchiyama K, Ishikawa T, Aizawa K, Suganuma H, Itoh Y, Naito Y.
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Journal Title
Pediatr Allergy Immunol.
Volume: 33
Issue: 1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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