エネルギー代謝プロファイリングに基づく新規肝不全治療の開発

• Project/Area Number: 20K08337
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 西川 太一朗 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90433250)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 肝不全 / 肝細胞 / エネルギー代謝 / 肝代謝

Outline of Research at the Start

本研究では、肝不全肝細胞で活性の低下が生じていることが想定されるTCA回路、酸化的リン酸化経路を標的とした治療手法の有効性について、ヒト肝細胞サンプルおよび動物モデルで検討を行う。本手法により、肝細胞のエネルギー合成能の改善、さらには肝細胞が有する総合的な代謝機能の改善が得られるかについて検証し、ヒト慢性肝不全に対する新規治療の開発に資する治療標的の同定を目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

慢性肝疾患の進行により肝不全に至った患者に対して、肝臓移植の代替となる適応の広い低侵襲な慢性肝不全の治療法を開発することは、肝臓臨床の現況において重要な研究テーマである。本研究は、慢性肝不全の病態をひき起こしている肝細胞のTCA回路および酸化的リン酸化経路のエネルギー代謝異常に着目し、代謝関連遺伝子およびミトコンドリアを標的とした手法により、肝細胞のエネルギー合成能の改善、さらには肝細胞が有する総合的な代謝機能の改善が得られるかについて検証し、ヒト慢性肝不全に対する新規治療の開発に資する治療標的の同定を目的とする。
その実現に向けた取り組みとして、研究成果は主に以下の３点に分けられる。
１.新規治療の開発に向けたヒト慢性肝不全の病態に類似した動物マウスモデルの作出のため、以前にも検証した四塩化炭素(CCl4)の腹腔内継続投与で肝の評価を行い、理想的なモデルを確立できた。
２.上記のラットモデルから採取した分離肝細胞をin vitroの条件で培養し、細胞機能について解析を行った結果、正常肝細胞と比較して病態肝からの肝細胞ではATP合成能の低下と、解糖系およびミトコンドリア経路での代謝機能の変化が確認できた。
３．同モデルで以前に行ったmRNAアレイのデータを再解析し、解糖系、TCAサイクル、酸化的リン酸化経路の構成因子で、肝不全に伴い変化の生じる遺伝子の探索を行った。またヒト肝細胞のアレイデータと比較し、動物モデルとヒト臨床症例で共通して変化がみられる遺伝子群の同定ができた。
以上の結果より、今後ヒト慢性肝不全に対する新規治療を開発していくうえで、その効果について動物モデルで検証可能なより具体的な候補遺伝子が特定できた点で、本研究は意義があったと考える。

Research Products

• [Journal Article] Loss of KAP3 decreases intercellular adhesion and impairs intracellular transport of laminin in signet ring cell carcinoma of the stomach. (2022)
  • Author(s): Soda T, Gen Y, Terasaki K, Iwai N, Kitaichi T, Dohi O, Taketani H, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Konishi H, Naito Y, Itoh Y, Yasui K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 1 Issue: 1 Pages: 5050-5050
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08904-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SOX2 enhances cell survival and induces resistance to apoptosis under serum starvation conditions through the AKT/GSK-3β signaling pathway in esophageal squamous cell carcinoma. (2021)
  • Author(s): Terasaki K, Gen Y, Iwai N, Soda T, Kitaichi T, Dohi O, Taketani H, Seko Y, Umemura A, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Konishi H, Naito Y, Itoh Y, Yasui K.
  • Journal Title: Oncol Lett Volume: 4 Issue: 4 Pages: 269-269
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12530
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced Antitumor Effect in Liver Cancer by Amino Acid Depletion-Induced Oxidative Stress. (2021)
  • Author(s): Okuda K, Umemura A, Kataoka S, Yano K, Takahashi A, Okishio S, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Nakagawa H, Liu Y, Mitsumoto Y, Kanbara Y, Shima T, Okanoue T, Itoh Y.
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 11 Pages: 758549-758549
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.758549
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Honokiol Acts as a Potent Anti-Fibrotic Agent in the Liver through Inhibition of TGF-β1/SMAD Signaling and Autophagy in Hepatic Stellate Cells. (2021)
  • Author(s): Kataoka S, Umemura A, Okuda K, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanbara Y, Arbiser JL, Shima T, Okanoue T, Itoh Y.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 24 Pages: 13354-13354
  • DOI: 10.3390/ijms222413354
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Honokiol Prevents Non-Alcoholic Steatohepatitis-Induced Liver Cancer via EGFR Degradation through the Glucocorticoid Receptor?MIG6 Axis (2021)
  • Author(s): Okuda Keiichiro、Umemura Atsushi、Umemura Shiori、Kataoka Seita、Taketani Hiroyoshi、Seko Yuya、Nishikawa Taichiro、Yamaguchi Kanji、Moriguchi Michihisa、Kanbara Yoshihiro、Arbiser Jack L.、Shima Toshihide、Okanoue Takeshi、Karin Michael、Itoh Yoshito
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Issue: 7 Pages: 1515-1515
  • DOI: 10.3390/cancers13071515
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Association between the Platelet Count and Liver Volume in Compensated Cirrhosis Patients after the Eradication of Hepatitis C virus by Direct-acting Antivirals (2020)
  • Author(s): Seko Yuya、Moriguchi Michihisa、Takahashi Aya、Okishio Shinya、Kataoka Seita、Okuda Keiichiroh、Mizuno Naoki、Takemura Masashi、Taketani Hiroyoshi、Umemura Atsushi、Nishikawa Taichiro、Yamaguchi Kanji、Itoh Yoshito
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 59 Issue: 15 Pages: 1811-1817
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4442-20
  • NAID: 130007883967
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2020-08-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early Tumor Shrinkage as a Predictive Factor for Outcomes in Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Lenvatinib: A Multicenter Analysis (2020)
  • Author(s): Takahashi A、Moriguchi M、Seko Y、Shima T、Mitsumoto Y、Takashima H、Kimura H、Fujii H、Ishikawa H、Yo T、Ishiba H、Morita A、Jo M、Nagao Y、Arai M、Hara T、Okajima A、Muramatsu A、Yoshinami N、Nakajima T、Mitsuyoshi H、Umemura A、Nishikawa T、Yamaguchi K、Okanoue T、Itoh Y
  • Journal Title: Cancers Volume: 12 Issue: 3 Pages: 754-754
  • DOI: 10.3390/cancers12030754
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 肥満合併NAFLDに対する瀉血療法の効果の検討 (2021)
  • Author(s): 西川 太一朗、竹谷 祐栄、伊藤 義人
  • Organizer: 第41回日本肥満学会
• [Presentation] 肝細胞プロファイリングに基づくヒト慢性肝不全の病態解明と治療標的の探索 (2020)
  • Author(s): 西川 太一朗、竹谷 祐栄、伊藤 義人
  • Organizer: 第56回日本肝臓学会総会 シンポジウム
• [Presentation] エネルギー代謝からみた脂肪組織の老化性変化と肥満病態の進展～治療戦略もふまえて～ (2020)
  • Author(s): 西川 太一朗、竹谷 祐栄、伊藤 義人
  • Organizer: 第20回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] 肥満合併NAFLDに対する瀉血療法の肝機能に対する効果の検討 (2020)
  • Author(s): 西川 太一朗、竹谷 祐栄、瀬古 裕也、楳村 敦詩、山口 寛二、森口 理久、伊藤 義人
  • Organizer: 日本消化器病学会 近畿支部第113回例会