Hepatitis virus-induced dysfunction of tumor-suppressive microRNAs and its molecular mechanisms
| Project/Area Number |
20K08342
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
政木 隆博 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (60535657)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山根 大典 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 主席研究員 (60782761)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | マイクロRNA / 肝癌 / 肝炎ウイルス / C型肝炎ウイルス / 宿主因子 / miRISC / 肝炎ウイルイス |
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| Outline of Research at the Start |
癌抑制性マイクロRNA (miRNA) の発現・機能異常が肝癌の発症や悪性化と関連することが指摘されている。申請者は今までに、肝炎ウイルス感染が癌抑制性miRNAの機能障害を引き起こし、肝癌細胞の増殖を促進させることを見出した。本研究ではさらに検討を加え、癌抑制性miRNAの機能障害が引き起こされる分子メカニズム (標的宿主因子) を明らかにする。また、癌抑制性miRNAの機能障害が肝癌細胞の増殖能に与える影響をより詳細に解析し、その過程に関与する宿主因子を同定する。本研究成果は、肝発癌および肝癌悪性化の病態解明だけでなく、肝癌の新規診断法や治療標的の創出へとつながる可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
マイクロRNA（miRNA）はC型肝炎ウイルス（HCV）の感染複製増殖に極めて重要な役割を有しており、特にmiR-122はその代表格である。同時に、miRNAは宿主細胞の正常な機能維持のために必須な要素でもある。したがって、HCV感染細胞内ではウイルスによりmiRNA（もしくはその機能）がハイジャックされ、宿主細胞が本来保持する機能が障害されている可能性がある。政木らは、これまでに、① HCV感染が広範囲な宿主miRNAの機能低下を引き起こすこと、② miR-122をはじめとするmiRNAの機能低下により肝癌細胞の増殖能が亢進することを見出した。これらの結果は、C型肝炎を背景とする肝癌の発症・悪性化機構を理解する上で有力な手がかりとなる。令和3年度は、網羅的なスクリーニング法を用いて、HCVの感染複製増殖および病原性発現に関与するmiR-122以外の新規miRNAの同定を試み、以下の結果を得た。
1）HCVの細胞培養系とmiRNA mimic/inhibitorライブラリーを使用して、HCVの感染複製増殖に関与する既知のmiRNAs（miR-181a-5p、miR-199a-3p、miR-29a-3pなど）を高い再現性を持って同定した。さらに、本スクリーニング法を用いて、HCVの感染複製増殖を制御する複数種類の新規miRNAを同定した。
2）上記スクリーニングとマイクロアレイを駆使することにより、HCVの感染複製増殖を負に制御するmiRNAとしてmiR-762を同定した。また、C型慢性肝炎患者の血清を用いたマイクロアレイ解析により、miR-762発現量が抗HCV療法の治療効果と相関することを見出した。血清miR-762量は治療著功例で上昇し、治療不応例もしくは再燃例で低下した。したがって、血清miR-762量がC型慢性肝炎の治療効果モニタリングに利用できる可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新型コロナウイルスの感染拡大による勤務制限、研究資材の調達不足により、一部の研究（免疫沈降実験、miRNA機能不全細胞の樹立）の進捗が当初の計画よりやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度は、in silico解析およびmiRNA mimic/inhibitorを用いた細胞培養実験により、新規同定miRNAの標的遺伝子を探索する。さらに、新規同定miRNAもしくはその標的遺伝子発現を制御した肝細胞を樹立し、増殖能、腫瘍形成能、細胞周期、抗癌剤への反応性などをin vitro（細胞培養実験）およびin vivo（ヌードマウスへの移植実験）で評価する予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(33 results)
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[Journal Article] Identification of microRNA associated with the elimination of hepatitis C virus genotype 1b by direct‐acting antiviral therapies2021
Author(s)
Yoneyama H, Morishita A, Iwama H, Fujita K, Takahiro Masaki, Tani J, Tadokoro T, Nomura T, Sakamoto T, Oura K, Takuma K, Nakahara M, Mimura S, Deguchi A, Oryu M, Tsutsui K, Himoto T, Shimotohno K, Wakita T, Kobara H, Masaki T
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol
Volume: 36
Pages: 1126-1135
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Investigation of the effects of urea cycle amino acids on the expression of ALB and CEBPB in the human hepatocellular carcinoma cell line FLC-42020
Author(s)
Fujimi TJ, Mezaki Y, Takahiro Masaki, Tajima A, Nakamura M, Yoshikawa A, Murai N, Aizawa M, Kojima S, Matsumoto Y, Aizaki H, Matsuura T
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Journal Title
Human Cell
Volume: 33
Pages: 590-598
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 7.自施設で利用可能な新型コロナウイルス遺伝子検出キットの最小検出感度（LOD）と特徴について2021
Author(s)
河野緑, 永野裕子, 矢ヶ部美也子, 佐藤萌子, 鶴川治美, 齊藤正二, 長谷川智子, 秋月摂子, 政木隆博, 松浦知和, 吉田博
Organizer
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