C型肝炎のDAA治療によるSVR達成後の肝病態形成に関わる基礎的研究
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20K08369
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
脇田 隆字 国立感染症研究所, 所長, 所長 (40280789)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | HCV / SVR / 肝発癌 / DAA / Ｃ型肝炎ウイルス / 肝病態 |
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| Outline of Research at the Start |
DAA投与により、多くのHCVキャリアでSVRが達成可能となった。ウイルス排除によるＣ型肝炎治療の目的は肝発癌の防止にあり、SVR達成後に発癌率は明らかに低下するが、一部ではSVR後の肝障害の持続や、肝発癌が問題となっている。長期間の持続感染による肝炎による細胞障害、組織障害の分子機構は十分に解明されておらず、これらの障害がDAA治療により正常化するのかは解明されていない。これまでに樹立したHCV感染モデル、動物モデル、臨床材料を用いて、HCV排除後の肝障害や発癌に関与する肝細胞の微細構造変化、遺伝子発現変化を網羅的に解析し、関連する宿主因子を同定し、肝障害改善に資する基盤的研究をおこなう。
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| Outline of Annual Research Achievements |
DAA投与により、多くのHCVキャリアでSVRが達成可能となったが、SVR達成後に発癌率は明らかに低下するが、一部ではSVR後の肝障害の持続や、肝発癌が問題となっている。長期間の持続感染による肝炎による細胞障害、組織障害の分子機構は十分に解明されておらず、これらの障害がDAA治療により正常化するのかは解明されていない。
HCV感染は肝臓に持続感染して慢性肝炎、肝硬変、肝臓癌といった慢性肝障害を引き起こす。慢性肝障害は肝細胞のアポトーシス、リンパ球浸潤、脂肪肝などを伴う。さらに線維化が進行すると肝小葉が再構築され、肝臓の血液循環動態も変化する。従って、HCV持続感染による肝障害はウイルス感染や宿主の免疫反応だけではなく、肝臓の組織再構築による変化も関与する。従って、SVR達成された後も、引き続き肝障害が持続し、肝発がんに至ることもあり得る。
本研究ではウイルス培養モデル、ヒト肝細胞キメラマウス、HCVキャリアおよびSVR患者の肝生検サンプルのウイルス感染細胞の小器官構造変化、遺伝子発現変化に着目して解析する。SVR後の肝発癌や持続する肝障害の発生機構および関連する宿主因子を解明することが目的である。
今年度の研究では、これらの機構を細胞レベルで解析するため、HCV感染前からウイルス排除までの一連の現象を同一クローン細胞で解析できる実験系により樹立した6クローンについて、次世代シーケンスによる遺伝子発現解析を行い、HCV排除により感染前の状態に回復する可逆的な遺伝子、回復しない不可逆的な遺伝子を同定した。また、メタボローム解析を行いHCV感染前から、HCV感染、HCV排除細胞の代謝産物の変化についても解析した。SVR達成後の肝組織についても同様に次世代シーケンスによる遺伝子発現解析を行っており、細胞系での結果と合わせることで肝障害、肝癌マーカーの探索を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
進捗状況は概要に記載した通りだが、変化した遺伝子について、遺伝子導入または発現抑制して解析するためのアウトプット（肝臓障害）をについては検討中である。また、候補遺伝子については次世代の結果を解析を進めている段階にある。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、次世代シーケンスによる遺伝子解析から得られた遺伝子について、細胞に発現または発現抑制することによる細胞小器官構造変化を解析する。また、細胞培養時に酸素分圧濃度を変化させることにより、正常肝臓の門脈優位な低酸素状態から慢性肝障害における動脈優位な高酸素状態における遺伝子変化を解析する。電子顕微鏡で観察して細胞内小器官の構造変化を解析する。HCV感染による変化と高酸素状態の変化を比較することで肝障害マーカーを探索する。さらに、慢性HCVキャリアおよびSVR達成後の肝生検検体を解析する。これまでにHCV感染肝臓における細胞小器官構造変化を解析してきている。小胞体由来と考えられるDouble Membrane Vesicle（DMV）の形成やミトコンドリア異常が、ウイルス感染による典型的な変化である。SVR達成後の肝臓にもこれらの変化が残存する検体を検索し、その遺伝子発現変化を解析する。これらの解析により、DAAによるウイルス排除後の肝組織・細胞変化に関連する宿主因子を同定する
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Report
(2 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Identification of microRNA associated with the elimination of hepatitis C virus genotype 1b by direct‐acting antiviral therapies2021
Author(s)
Yoneyama H, Morishita A, Iwama H, Fujita K, Takahiro Masaki, Tani J, Tadokoro T, Nomura T, Sakamoto T, Oura K, Takuma K, Nakahara M, Mimura S, Deguchi A, Oryu M, Tsutsui K, Himoto T, Shimotohno K, Wakita T, Kobara H, Masaki T
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol
Volume: 36
Pages: 1126-1135
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Sphingomyelin Is Essential for the Structure and Function of the Double-Membrane Vesicles in Hepatitis C Virus RNA Replication Factories2020
Author(s)
Gewaid H, Aoyagi H, Arita M, Watashi K, Suzuki R, Sakai S, Kumagai K, Yamaji T, Fukasawa M, Kato F, Hishiki T, Mimata A, Sakamaki Y, Ichinose S, Hanada K, Muramatsu M, Wakita T, Aizaki H.
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Journal Title
Journal of Virology
Volume: 94
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Should a viral genome stay in the host cell or leave? A quantitative dynamics study of how hepatitis C virus deals with this dilemma2020
Author(s)
S. Iwanami, K. Kitagawa, H. Ohashi, Y. Asai, K. Shionoya, W. Saso, K. Nishioka, H. Inaba, S. Nakaoka, T. Wakita, O. Diekmann, S. Iwami and K. Watashi
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Journal Title
PLOS Biology
Volume: 18(7)
Pages: 3000562-3000562
DOI
NAID
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] HCV virology and HCC after SVR2021
Author(s)
Takaji Wakita, Haruyo Aoyagi, Tomoko Date, Noriyuki Watanabe, Hideki Aizaki, Masamichi Muramats
Organizer
The 17th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Diseases (ISVHLD)
Related Report
Int'l Joint Research / Invited
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