| Project/Area Number |
20K08380
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
Kitamura Kouichi 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 主任研究官 (70378892)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村松 正道 国立感染症研究所, ウイルス第二部, 部長 (20359813)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | B型肝炎ウイルス / ウイルス変異 |
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| Outline of Research at the Start |
B型肝炎ウイルス(HBV)は肝臓の主要な発がんウイルスで、感染者数は世界で約2.9億人と推定されている。HBV感染の持続にはcccDNAと呼ばれるウイルスDNAが感染細胞核内に維持されることが必須である。現在これを直接除去する治療法は無く、B型肝炎の根治が難しい理由となっている。我々はこれまでの研究でcccDNAに突然変異やDNA分解を引き起こす抗ウイルス因子、cccDNA形成や変異修復に関わる宿主DNA修復因子を明らかにしてきた。本研究では、新たに開発したcccDNA実験系の活用により、cccDNA制御のより詳細な分子機構を解析し、その病理学的役割の解明をめざす。
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| Outline of Final Research Achievements |
The covalently closed circular DNA (cccDNA) of hepatitis B virus (HBV) plays a key role in the persistence of viral infection. In this study, using cell-culture systems, we examined whether endogenous APOBEC3s and UNG affect HBV cccDNA mutation frequency. IFNγ stimulation induced a significant increase in endogenous APOBEC3G expression and cccDNA hypermutation. UNG inhibition enhanced the IFNγ-mediated hypermutation frequency. Transfection of reconstructed cccDNA revealed that this enhanced hypermutation caused a reduction in viral replication. These results suggest that the balance of endogenous APOBEC3s and UNG activities affects HBV cccDNA mutation and replication competency.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
HBVは肝臓の主要な発がんウイルスで、慢性感染により肝炎から肝硬変や肝がんへと進行する。cccDNAはウイルス複製の鋳型となる重要な中間体であるが、これを除去する有効な治療法は無く、B型肝炎の根治が難しい理由となっている。本研究の成果により宿主因子のバランスによるcccDNA改変作用が病原性に関わるという結果が得られれば、リスクマーカーとしての基礎医学的提案が可能となり、cccDNA制御を左右する分子機構が明らかになれば、それを標的とした創薬へと発展させることができる。
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