Carcinogenesis of gastric adenocarcinoma of fundic-gland type

• Project/Area Number: 20K08393
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Ueyama Hiroya 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60621935)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永原 章仁 順天堂大学, 医学部, 教授 (00266040) ; 八尾 隆史 順天堂大学, 医学部, 教授 (20243933) ; 林 大久生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128) ; 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736) ; 赤澤 陽一 順天堂大学, 医学部, 助教 (80822006)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 胃癌 / 胃底腺型胃癌 / 胃底腺型腺癌 / 胃底腺粘膜型腺癌 / ピロリ未感染胃癌 / Oxyntic gland adenoma / GA-FG / GA-FGM / 次世代シーケンサー / 多領域シークエンス

Outline of Research at the Start

申請者らが新たに提唱した胃底腺型胃癌は、2019年にWHO分類第5版に本邦から初めて掲載され、今後も注目されるべき特殊なH. pylori未感染胃癌の一つである。本研究は胃底腺型胃癌患者の発癌・進展機序の要となる原因遺伝子を特定する事を目的として、多領域シークエンスとサブクローン進化構造のクラスタリングの結果から、発癌関連遺伝子の同定及び機能解析を施行するともに、臨床コホートを用いた検証を行う。本研究はH. pylori炎症発癌以外の新規胃癌発生経路の発見を目指すとともに、胃底腺型胃癌の生物学的解明に基づいた新規治療標的、バイオマーカー発見による臨床応用への道を切り開く。

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study was to identify the main genes that play a key role in the mechanism of carcinogenesis and progression in patients with gastric epithelial neoplasm of fundic-gland mucosa lineage (GEN-FGML). We developed a new histological classification of GEN-FGML and performed clinicopathological analysis and comprehensive gene analysis using next-generation sequence based on this classification. GEN-FGML was classified into three types, OGA, GA-FG, and GA-FGM. OGA and GA-FG demonstrated low-grade epithelial neoplasm, and GA-FGM should be categorized as an aggressive variant of GEN-FGML that demonstrated high-grade epithelial neoplasm. The frequent presence of GNAS mutation was a characteristic genetic feature of GEN-FGML in mutation analysis using next-generation sequencing (J Gastroenterol. 2021;56:814-828).

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により胃底腺型胃癌の新たな組織学的分類が確立し、各タイプの臨床病理学的特徴と特定の遺伝子異常も見出され、胃底腺型胃癌患者の発癌・進展機序の全容解明に必要な基盤を確立することができた。今後は多領域シークエンスによる微小組織の包括的ゲノムプロファイリングを施行することが可能となり、将来的には機能解析と発現検証を経て臨床応用が期待されるリキッドバイオプシーを利用した「がん進化を標的とした治療戦略」の基盤となりうる。

Research Products

• [Journal Article] Endoscopic Features of Gastric Epithelial Neoplasm of Fundic Gland Mucosa Lineage. (2022)
  • Author(s): Matsumoto K, Ueyama H, Yao T, Iwano T, Yamamoto M, Utsunomiya H, Uchida R, Abe D, Oki S, Suzuki N, Ikeda A, Yatagai N, Akazawa Y, Takeda T, Ueda K, Asaoka D, Hojo M, Nagahara A.
  • Journal Title: Diagnostics Volume: 12(11) Issue: 11 Pages: 1-15
  • DOI: 10.3390/diagnostics12112666
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinicopathological and molecular characterization of early gastric adenocarcinoma in Helicobacter pylori-uninfected patients: emphasis on differentiated gastric adenocarcinoma. (2022)
  • Author(s): Akazawa Y, Ueyama H, Hayashi T, Utsunomiya H, Uchida R, Abe D, Oki S, Suzuki N, Ikeda A, Yatagai N, Komori H, Takeda T, Matsumoto K, Ueda K, Matsumoto K, Asaoka D, Hojo M, Saito T, Yao T, Nagahara A.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 57(10) Issue: 10 Pages: 725-734
  • DOI: 10.1007/s00535-022-01906-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Minute gastric adenocarcinoma of the fundic-gland type with submucosal invasion. (2022)
  • Author(s): Takeda T, Ueyama H, Fu KI, Murata S, Nagahara A.
  • Journal Title: Endoscopy Volume: 54(9) Issue: 09 Pages: E468-E469
  • DOI: 10.1055/a-1625-5865
• [Journal Article] Gastric epithelial neoplasm of fundic-gland mucosa lineage proposal for a new classification in association with gastric adenocarcinoma of fundic-gland type (2021)
  • Author(s): Hiroya Ueyama, Takashi Yao, Yoichi Akazawa et al.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 56 Issue: 9 Pages: 814-828
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01813-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Endoscopic and Clinicopathological Features of Gastric Epithelial Neoplasm of Fundic-Gland Mucosa Lineage (2022)
  • Author(s): Ryota Uchida, Kohei Matsumoto, Hiroya Ueyama, Akihito Nagahara
  • Organizer: ENDO 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 胃底腺型胃癌関連腫瘍の組織学的分類（WHO分類）と臨床病理学的特徴 (2021)
  • Author(s): 上山浩也1、八尾隆史2、永原章仁1
  • Organizer: 日本消化器関連学会週間 JDDW2021
• [Presentation] Gastric adenocarcinoma of fundic-gland differentiation (2020)
  • Author(s): Ueyama H, Yao T, Akazawa Y, Hayashi T, Utsunomiya H, Uchida R, Abe D, Oki S, Suzuki N, Ikeda A, Yatagai N, Komori H, Takeda T, Matsumoto K, Ueda K, Matsumoto K, Asaoka D, Hojo M, Nagahara A
  • Organizer: United European Gastroenterology Week 2020
  • Int'l Joint Research
• [Book] 胃と腸 早期胃癌の範囲診断up to date 主題 早期胃癌の範囲診断 範囲診断困難例とその臨床的対応 胃型の腺癌 (2020)
  • Author(s): 上山 浩也,八尾 隆史,谷田貝 昴,小森 寛之,赤澤 陽一,竹田 努,松本 紘平,松本 健史,仲程 純,山城 雄也,津山 翔,橋本 貴史,富田 夏実,峯 真司,梶山 美明,永原 章仁
  • Total Pages: 16
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 胃と腸 H. pylori未感染胃の上皮性腫瘍 H. pylori未感染上皮性腫瘍の内視鏡的特徴 胃底腺型胃癌 (2020)
  • Author(s): 上山 浩也,松本 紘平,八尾 隆史,阿部 大樹,沖 翔太朗,鈴木 信之,池田 厚,谷田貝 昴,小森 寛之,赤澤 陽一,竹田 努,上田 久美子,松本 健史,浅岡 大介,北條 麻理子,永原 章仁
  • Total Pages: 16
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 消化器内科 「ピロリ菌未感染および除菌後の早期胃がんの診断」2-2「胃底腺型胃癌」 (2020)
  • Author(s): 上山浩也, 八尾隆史, 永原章仁
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 医学出版
• [Book] 消化器内視鏡 胃癌診断を極める（C）H.pylori未感染胃粘膜に生じる胃癌の内視鏡診断 ２．胃底腺型胃癌 (2020)
  • Author(s): 上山浩也、八尾隆史、鈴木信之、沖翔太朗、谷田貝昴、赤澤陽一、松本紘平、松本健史、北條麻理子、永原章仁
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 東京医学社
• [Book] 日本臨床 「消化管症候群（第3版）I 胃・十二指腸」 I. 胃 ５．腫瘍性病変（10）胃底腺型胃癌 (2020)
  • Author(s): 上山浩也, 八尾隆史, 永原章仁
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 日本臨牀社
• [Book] 臨床消化器内科 『慢性胃炎を再考する』 12. 胃底腺型胃癌-基礎と臨床 (2020)
  • Author(s): 上山浩也, 八尾隆史, 永原章仁
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 日本メディカルセンター