Elucidation of molecular features of cardiac endothelium specific angiocrine factors

• Project/Area Number: 20K08397
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: YOKOYAMA Masataka 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (20514871)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: アンギオクライン因子 / 心疾患 / 心臓血管内皮細胞 / 心筋細胞

Outline of Research at the Start

近年、心筋虚血に対する治療は時間的・技術的進歩により良好な冠動脈再灌流が得られるようになったが、それでも心機能回復に至らない例をしばしば経験する。これには「微小循環不全」という機序が以前から示唆されている。しかし微小循環の役割を評価する指標はなく、局所レベルでの血管細胞と心筋細胞のコミュニケーションについては十分わかっていない。一方で近年、血管内皮細胞にはAngiocrine因子と呼ばれる生理活性物質を介して周囲と連絡する作用があることが知られてきた。そこで本研究は、血液運搬作用を超えた心臓血管内皮細胞の新たな分子的特徴を、特に臓器特異性に着目したアプローチから明らかにすることを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

We performed single-cell analysis on endothelial cells isolated from mouse hearts and confirmed the co-expression of four selected transcription factors at the application stage. It was revealed that these factors are not uniformly expressed in all endothelial cells but rather form heterogeneous combinations. Furthermore, each transcription factor was found to have different direct regulatory mechanisms, with one particularly showing abundant binding near the promoter region, suggesting its potential role as a core promoter. By creating cell lines overexpressing these transcription factors in combination, we established a transplantation model for injured myocardium. As a result, we identified that two factors are essential for engraftment, and the accompanying third factor revealed the molecular expression patterns.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

血管内皮細胞が臓器特異的な役割を担っていることが最近の研究から示唆されていたが、その特異性に関わる転写因子群が同定されたことに意義がある。今後病的な血管あるいは機能破綻につながる要素として司る分子解明を繋げ、生活習慣を含めた予防的な介入が視野に入る。例えば心臓病における寄与の大きい動脈硬化病変において、このような特異的分子の状態を解明する方向に、今後の展開を広げていくことができる。

Research Products

• [Journal Article] Liver group 2 innate lymphoid cells regulate blood glucose levels through IL-13 signaling and suppression of gluconeogenesis (2022)
  • Author(s): Fujimoto Masanori、Yokoyama Masataka、Kiuchi Masahiro、Hosokawa Hiroyuki、Nakayama Akitoshi、Hashimoto Naoko、Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yamagata Kazuyuki、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Lee Eunyoung、Hatano Ryo、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Yokote Koutaro、Miki Takashi、Nakayama Toshinori、Tanaka Tomoaki
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1-21
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33171-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Proteogenomic landscape and clinical characterization of GH-producing pituitary adenomas/somatotroph pituitary neuroendocrine tumors (2022)
  • Author(s): Yamato A,Nagano H,Gao Y,Matsuda T,Hashimoto N,Nakayama A,Yamagata K,Yokoyama M,Gong Y,Shi X,Zhahara N,Kono T,Taki Y,Furuki N,Nishimura M,Horiguchi K,Iwadate Y,Fukuyo M,Rahmutulla B,Kaneda A,Hasegawa Y,Kawashima Y,Ohara O,Ishikawa T,Kawakami E,Nakamura Y,Inoshita N,Yamada S,Fukuhara N,Nishioka H,Tanaka T
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 1304-1304
  • DOI: 10.1038/s42003-022-04272-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MicroRNA-874 targets phosphomevalonate kinase and inhibits cancer cell growth via the mevalonate pathway (2022)
  • Author(s): Aersilan Alimasi、Hashimoto Naoko、Yamagata Kazuyuki、Yokoyama Masataka、Nakayama Akitoshi、Shi Xiaoyan、Nagano Hidekazu、Sakuma Ikki、Nohata Nijiro、Kinoshita Takashi、Seki Naohiko、Rahmutulla Bahityar、Kaneda Atsushi、Zhahara Siti Nurul、Gong Yingbo、Nishimura Motoi、Kawauchi Shoichiro、Kawakami Eiryo、Tanaka Tomoaki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 18443-18443
  • DOI: 10.1038/s41598-022-23205-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cooperative ETS transcription factors enforce adult endothelial cell fate and cardiovascular homeostasis (2022)
  • Author(s): Gomez-Salinero Jesus M.、Itkin Tomer、Houghton Sean、Badwe Chaitanya、Lin Yang、Kalna Viktoria、Dufton Neil、Peghaire Claire R.、Yokoyama Masataka、Wingo Matthew、Lu Tyler M.、Li Ge、Xiang Jenny Zhaoying、Hsu Yen-Michael Sheng、Redmond David、Schreiner Ryan、Birdsey Graeme M.、Randi Anna M.、Rafii Shahin
  • Journal Title: Nature Cardiovascular Research Volume: 1 Issue: 10 Pages: 882-899
  • DOI: 10.1038/s44161-022-00128-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LAG3陽性細胞を含めた重症筋無力症の末梢血リンパ球プロファイル (2022)
  • Author(s): 赤嶺 博行, 鵜沢 顕之, 横山 真隆, 半田 秀雄, 鋸屋 悦子, 大西 庸介, 安田 真人, 小澤 由紀子, 田中 知明, 桑原 聡
  • Journal Title: 神経免疫学 Volume: 27 Pages: 168-168
• [Journal Article] Epigenetic modifications underlie the differential adipogenic potential of preadipocytes derived from human subcutaneous fat tissue (2021)
  • Author(s): Kubota Yoshitaka、Nagano Hidekazu、Kosaka Kentaro、Ogata Hideyuki、Nakayama Akitoshi、Yokoyama Masataka、Murata Kazutaka、Akita Shinsuke、Kuriyama Motone、Furuyama Nobutaka、Kuroda Masayuki、Tanaka Tomoaki、Mitsukawa Nobuyuki
  • Journal Title: American Journal of Physiology-Cell Physiology Volume: 321 Issue: 3 Pages: C596-C606
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00387.2020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TAS4464, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, activates both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways via c-Myc-mediated regulation in acute myeloid leukemia. (2021)
  • Author(s): Ochiiwa H, Ailiken G, Yokoyama M, Yamagata K, Nagano H, Yoshimura C, Muraoka H, Ishida K, Haruma T, Nakayama A, Hashimoto N, Murata K, Nishimura M, Kawashima, Y, Ohara O, Okubo S, Tanaka T
  • Journal Title: Oncogene Volume: 40 Issue: 7 Pages: 1217-1230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01586-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adaptable durable human endothelial cells for organogenesis and tumorigenesis. (2020)
  • Author(s): Palikuqi B, Nguyen TD, Pellegata A, Liu Y, Gomez-Salinero MJ Geng F, Schreiner R, Zumbo P, Zhang T, Kunar B, Yokoyama M, Witherspoon M, Han T, Tedeschi MA, Scottoni, F, Lipkin S, Dow L, Elemento O, Schwartz R, XiangJ, Shido K, DeCoppi P, Rabbany YS, Rafii S.
  • Journal Title: Nature Volume: 585 Issue: 7825 Pages: 426-432
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2712-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Endothelial Senescence induced by Aging and Metabolic Syndrome at Single-cell Resolution (2023)
  • Author(s): 横山真隆,小林欣夫,田中知明
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] プロテオミクスによるMDM2が制御するフェロトーシスの分子基盤の探索 (2022)
  • Author(s): 古木 直人, 永野 秀和, 中山 哲俊, 藤本 真徳, 横山 真隆, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Single Cell RNA-seq解析を用いた変異p53"Gain of Function"によるメバロン酸合成経路を介したがん悪性化機構の解明 (2022)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 樋口 誠一郎, 清野 透, 田中 知明
  • Organizer: Single Cell RNA-seq解析を用いた変異p53"Gain of Function"によるメバロン酸合成経路を介したがん悪性化機構の解明
• [Presentation] miR-874によるメバロン酸経路の抑制を介した乳がん抑制機構の解明 (2022)
  • Author(s): 橋本直子, 山形 一行, 横山 真隆, 石 曉彦, 村田 和貴, 関 直彦, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 疫染色スコアリングと膵神経内分泌腫瘍の臨床的特徴の関連の検討 (2022)
  • Author(s): 河野 聡美, 橋本 直子, 村田 和貴, 山形 一行, 横山 真隆, 井下 尚子, 大塚 将之, 田中 知明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 非機能性神経下垂体腫瘍における single cell アトラス (2022)
  • Author(s): 高 躍, 松田 達磨, 藤本 真徳, 中山 哲俊, 橋本 直子, 山形 一行, 横山真隆, 堀口健太郎, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第23回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
• [Presentation] 新規p53標的遺伝子lncRNA-1はヒト幹細胞の多能性を失わせDNA損傷に応答した細胞死を阻害する(p53-inducible lncRNA-1 causes the loss of pluripotency and prevents genotoxic stress-induced cell death in hESCs) (2022)
  • Author(s): 山形 一行, ザハラ・シティ, 橋本 直子, 中山 哲俊, 藤本 真徳, 横山 真隆, 田中 知明
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 新規p53標的遺伝子lncRNA-1のヒト乳がん細胞と肝細胞がん細胞での機能(The functional roles of p53-inducible lncRNA-1 on human breast cancer cells and hepatocellular carcinoma cells) (2022)
  • Author(s): ザハラ・シティ, 山形 一行, 中山 哲俊, 橋本 直子, 藤本 真徳, 横山 真隆, 宮 英博, 石 暁彦, 田中 知明
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Single Cell RNA-seqを用いた変異p53によるメバロン酸合成経路を介した乳がん悪性化機構の解明(Mechanism of Breast Cancer Malignant Transformation via Mevalonate Pathway by Mutant p53 Using Single Cell RNA-seq) (2022)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, ザハラ・シティ, 石 暁彦, 宮 英博, 橋本 直子, 山形 一行, 田中 知明
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Cardiac protective function regulated by organ specific endothelial cells (2022)
  • Author(s): 横山真隆,中山哲俊,山形一行,小林欣夫,田中知明
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] ヒトES細胞におけるDNA損傷応答シグナルとlncRNA~p53誘導型lncRNA群の同定とその機能~ (2021)
  • Author(s): 山形一行, 田村 , 長濱博章, 藤本真徳, 中山哲俊, 横山真隆, 橋本直子, 村田和貴, 西村 基, 田中知明
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 3次元培養における変異p53のSREBP依存的コレステロール合成経路を介した乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • Author(s): 中山哲俊, 横山真隆, 永野秀和, 橋本直子, 山形一行, 村田和貴, 田中知明.
  • Organizer: 第80回日本癌学会総会
• [Presentation] 転写因子から制御する心臓血管内皮細胞の特異性と生理的機能の解析 (2021)
  • Author(s): 横山真隆, 中山哲俊, 赤嶺博行, 古木直人, 石 暁彦, Siti Zhahara, 村田和貴, 山形一行, 西村 基, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] SREBP依存的コレステロール合成経路を介した変異p53の乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • Author(s): 中山哲俊, 横山真隆, 宮 英博, 赤嶺博行, 高 躍, 永野秀和, 山形一行, 橋本直子, 村田和貴, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] miR-874によるメバロン酸経路の抑制を介したがん抑制機構の解明 (2021)
  • Author(s): 橋本直子, アルマス・アレスラン, 山形一行, 横山真隆, 石 曉彦, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] amaged intestinal stem cells are restored exclusively by daughter crypt cells that require ASCL2 and respond to Interleukin-11 (2021)
  • Author(s): 村田和貴, 藤本真徳, 高 躍, 宮 英博, 松田達磨, Zhahara Siti, 河野聡美, 宮本康基, 中山 哲俊, 横山真隆, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] ヒトES細胞におけるp53誘導型長鎖非コードRNA(lncRNA)群の同定及び機能解析 (2021)
  • Author(s): 山形一行, 田村 愛, 長濱博章, 藤本真徳, 中山哲俊, 横山真隆, 橋本直子, 村田和貴, 西村 基, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] inglce Cell RNA-seq(scRNA-seq)・Omics解析を用いた肝臓ILC2による糖新生抑制作用の検討 (2021)
  • Author(s): 藤本真徳, 山形一行, 村田和貴, 横山真隆, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第３９回内分泌代謝学サマーセミナー
• [Presentation] 肝臓2型自然免疫細胞の血糖低下作用機序の検討 RNA-seq/ATAC-seq/GATA3-ChIP-seq/MASSを用いた統合解析 (2021)
  • Author(s): 藤本真徳, 横山真隆, 姚 躍, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 肝臓ILC2のGATA3を軸としたOMICS解析(single cell RNA-seq/Gata3-ChIP-seq/Gata3-MASS)と、肝臓ILC2の糖新生抑制作用の検討 (2021)
  • Author(s): 藤本真徳, 横山真隆, 村田和貴, 姚 躍, 横手幸太郎, 田中知明.
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] genetic subtypingに基づくコルチゾール産生腺腫の遺伝子発現・病理所見の包括的解析 (2021)
  • Author(s): 樋口誠一郎, 吉井聡美, 高 躍, 姚 躍, 永野秀和, 橋本直子, 中山哲俊, 西村 基, 山形一行, 横山真隆, 柴田貴久, 伴俊明, 藤井陽一, 小川誠司, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 3次元培養を用いた変異p53のSREBP依存的コレステロール合成経路を介した乳がん悪性化形質に対する作用機構 (2021)
  • Author(s): 中山哲俊, 横山真隆, 永野秀和, 樋口誠一郎, 橋本直子, 山形一行, 村田和貴, 清野 透, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割 (2021)
  • Author(s): 高 躍, 村田和貴, 堀口健太郎, 永野秀和, 橋本直子, 中山哲俊, 樋口誠一郎, 山形一行, 横山真隆, 岩立康男, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 免疫染色スコアリング、遺伝子解析を用いた膵神経内分泌腫瘍特性の検討 (2021)
  • Author(s): 河野聡美, 橋本直子, 村田和貴, 山形一行, 横山真隆, 井下尚子, 大塚将之, 横手幸太郎, 田中知明
  • Organizer: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Mechanism of Mutant p53 Using Three-dimensional Culture on Breast Cancer Malignant Phenotype via SREBP-dependent Cholesterol Synthesis Pathway (2021)
  • Author(s): Akitoshi Nakayama, Masataka Yokoyama, Hidekazu Nagano, Naoko Hashimoto, Kazuyuki Yamagata, Kazutaka Murata, Tomoaki Tanaka
  • Organizer: Endocrine Society’s Annual Meeting 2021
• [Presentation] 3次元培養を用いた乳がん悪性化形質に対する変異p53・SREBP依存的コレステロール合成経路の協調的作用機構 (2020)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 田中 知明
  • Organizer: 第79回日本癌学会総会
• [Presentation] マルチオミクス解析から捉える下垂体腺腫の特徴 (2020)
  • Author(s): 高 躍, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 橋本 直子, 中山 哲俊, 樋口 誠一郎, 山形 一行, 横山 真隆, 岩立 康男, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] コルチゾール産生腺腫における新規PRKACA変異同定と機能解析 (2020)
  • Author(s): 樋口 誠一郎, 高 躍, 姚 躍, 大和 梓, 橋本 直子, 永野 秀和, 中山 哲俊, 西村 基, 山形 一行, 横山 真隆, 藤井 陽一, 小川 誠司, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] APA74例の臨床解析/ゲノムワイド解析による病態解析と病理学的解析 (2020)
  • Author(s): 宮林 佑衣, 横山 真隆, 山形 一行, 橋本 直子, 中山 哲俊, 姚 躍, 永野 秀和, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 3次元培養を用いた乳がんにおける変異p53とSREBP依存的コレステロール合成経路の悪性化形質に対する協調的作用機構 (2020)
  • Author(s): 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 樋口 誠一郎, 橋本 直子, 山形 一行, 佐久間 一基, 清野 透, 田中 知明
  • Organizer: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] The regulation of transcriptional factors in cardiac specific endothelial cells from the view of organ function (2020)
  • Author(s): Masataka Yokoyama
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会