Development of new treatments for cardiomyopathy and heart failure targeting mechanosensor channels
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20K08462
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
岩田 裕子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (80171908)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
泉 知里 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (70768100)
伊藤 慎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 室長 (20796560)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 心不全 / 心筋症 |
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| Outline of Research at the Start |
拡張型心筋症また虚血や高血圧などに起因する重症心不全を治癒する究極的な治療法はない。本研究では、病態の特徴である持続的なCa2+濃度上昇に着目し、有力な誘因蛋白質、メカノセンサーチャネル（TRPV2）の心筋における生理的、病態的意義を明確にし、TRPV2が心不全の有力な治療標的になることを確定することを目標としている。そのため病態心筋におけるTRPV2活性化機構の解明、TRPV2特異的阻害ツールによる心不全モデル動物治療効果の検討並びに阻害機構の解明、既販阻害薬を用いた臨床研究を通し、心不全発症機構の本質に迫るとともにTRPV2の構造・機能解析に基づく最良の新規心不全治療法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト心筋症及び心不全に対する新規治療法を開発するため、それらの病態的特徴である持続的Ca2+濃度上昇に着目し、有力な候補蛋白質と考えられているメカノセンサーチャネルTRPV2の生理的役割、病態的意義を明確にすると共にTRPV2が心筋症・心不全の有力な治療標的になることを確定することが必要である。そのため心筋特異的TRPV2変異マウスの生理的心機能評価の解析と野生型マウスとの比較が重要である。またアドリアマイシン、神経作動性薬物、大動脈狭窄、虚血再灌流などのストレス負荷時の急性期、慢性期病態進展度を野生型マウスと比較することが重要である。
今年度は心筋虚血再灌流障害における心筋TRPV2の役割の解明を目指して実験を行った。野生型マウスのランゲンドルフ虚血再灌流心(60分虚血、40分再灌流）においてTRPV2の心筋細胞膜発現が著しく増加し、それにともない心筋収縮力低下、心筋変性マーカーの増大が観察された。TRPV2のアミノ末端の一部が細胞表面TRPV2を内在化する働きがあることを明らかにし、心筋特異的にTRPV2のアミノ末端の一部を過剰発現させたマウスの心臓を用いて虚血再灌流を同様に行ったところ虚血再灌流時にみられたTRPV2の細胞膜発現が抑制され、心筋変性及び収縮力の低下が改善された。
これらの結果より、TRPV2が虚血再灌流時の心筋変性に重要な役割を果たしていること、心筋梗塞等の虚血性心疾患の治療標的になる可能性があることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TRPV2の病態的意義の確定をマウスモデルを用いて行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
基礎研究を発展させるとともに、バイオバンクの試料を用いた検討を進める。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
