The genetic analysis and underlying function of the endoplasmic reticulum membrane protein targeting inherited arrhythmogenic syndromes

• Project/Area Number: 20K08473
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 伊藤 英樹 広島大学, 病院(医), 教授 (30402738)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024) ; 加藤 浩一 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983) ; 堀江 稔 滋賀医科大学, NCD疫学研究センター, 特任教授 (90183938)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: リアノジン受容体 / シミュレーション / カルシウム / 不整脈 / 心室細動 / 突然死 / 小胞体 / リアノジン / 特発性心室細動 / 筋小胞体 / 遺伝子

Outline of Research at the Start

基礎心疾患がないにもかかわらず致死性不整脈の出現を認める遺伝性不整脈疾患の原因は、細胞膜に存在するイオンチャネルの異常のみならず、細胞内イオンの動態に関わるチャネルやその調節蛋白の遺伝子異常が原因となることも報告されている。遺伝子変異の同定されていない遺伝性不整脈疾患患者を対象として、細胞内カルシウム動態を司る小胞体膜関連蛋白をコードする遺伝子に検索のターゲットを定め、変異遺伝子の病態解析から新規創薬につながるトランスレーショナルな研究を展開する。

Outline of Annual Research Achievements

連結期の極端に短い心室性期外収縮を切っ掛けに心室心拍から突然死に至るshort-coupled variants of torsade de pointesの病態生理を解明するために、in silico心筋細胞モデルを用いてCa動態や細胞膜あるいは小胞体上の蛋白質の動態変化を観察した。心筋細胞モデルはGaur and Rudyモデル(Biophys J 2011; 100: 2904-12）を利用した。short-coupled variants of torsade de pointesのマルコフモデルはリアノジン受容体のclosed stateからopen stateへの遷移速度を0（kC1O1=kC2O2=0)に調整し再現し、リアノジン受容体のシングルチャネルにおいて開口が見られないことを確認した。Gaur and Rudyモデルでは小胞体にリアノジン受容体以外のカルシウムイオンのleak設定があるため、リアノジン受容体からのカルシウム放出が見られなくても小胞体からのCa leakは観察され、興奮刺激を増加させると、このCa leakの影響によりshort-coupled variants of torsade de pointesモデルの方が小胞体からのCa放出量はむしろ増える現象が観察された。またNa/Ca交換系において、submembraneでの電流は低下していたが、myoplasmでの電流は逆に増大しており、私達が報告した機能喪失型のリアノジン受容体変異S4938FのiPS細胞を用いた解析結果（Toth N, et al. Int J Mol Sci 2023; 24: 15307）と類似する結果であった。活動電位長の延長は認めなかった。

Research Products

• [Journal Article] Efficacy and Tolerability of Ivabradine for Cardiomyopathy in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy (2024)
  • Author(s): Kimura K, Wakisaka A, Morita H, Nakanishi K, Daimon M, Nojima M, Itoh H, Takeda A, Kitao R, Imai T, Ikeda T, Nakajima T, Watanabe C, Furukawa T, Ohno I, Ishida C, Takeda N, Komai K
  • Journal Title: International Heart Journal Volume: 65 Issue: 2 Pages: 211-217
  • DOI: 10.1536/ihj.23-563
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • Year and Date: 2024-03-30
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical characterization of type 1 long QT syndrome caused by C-terminus Kv7.1 variants (2024)
  • Author(s): Kashiwa A, Itoh H, Makiyama T, Wada Y, Ozawa J, Kato K, Fukuyama M, Nakajima T, Ohno S, Horie M.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: In press Issue: 7 Pages: 1113-1120
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2024.02.021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Experience-based treatment strategy for cardiomyopathy of Duchenne muscular dystrophy (2024)
  • Author(s): Kimura K, Morita H, Nakanishi K, Daimon M, Nakamura A, Matsumura T, Takeda A, Itoh H, Okada T, Takeda N
  • Journal Title: Neurological Therapeutics Volume: -
• [Journal Article] JCS/JHRS 2020 Guideline on Pharmacotherapy of Cardiac Arrhythmias (2022)
  • Author(s): Ono K, Iwasaki YK, Akao M, Makiyama T, Maruyama M, Miake J, Muraji S, Murata H, Morita N, Yokoshiki H, Yoshioka K, Yodogawa K, Inoue H, Okumura K, Kimura T, Tsutsui H, Shimizu W
  • Journal Title: Circulation Journal Volume: 86 Issue: 11 Pages: 1790-1924
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-1212
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • Year and Date: 2022-10-25
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel CACNA1C R511Q mutation, located in domain Ⅰ-Ⅱ linker, causes non-syndromic type-8 long QT syndrome (2022)
  • Author(s): Nakajima Tadashi、Kawabata-Iwakawa Reika、Tamura Shuntaro、Hasegawa Hiroshi、Kobari Takashi、Itoh Hideki、Horie Minoru、Nishiyama Masahiko、Kurabayashi Masahiko、Kaneko Yoshiaki、Ishii Hideki
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 7 Pages: e0271796-e0271796
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0271796
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel CALM3 Variant Causing Calmodulinopathy With Variable Expressivity in a 4-Generation Family (2022)
  • Author(s): Kato Koichi、Isbell Holly M.、Fressart Veronique、Denjoy Isabelle、Debbiche Amal、Itoh Hideki、Poinsot Jacques、George Alfred L.、Coulombe Alain、Shea Madeline A.、Guicheney Pascale
  • Journal Title: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology Volume: 15 Issue: 3
  • DOI: 10.1161/circep.121.010572
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differences in Pharmaceutical Intervention Triggers for the Optimization of Medication by Patient Age: A University Hospital Study (2021)
  • Author(s): Shibata Yuuka、Itoh Hideki、Matsuo Hiroaki、Nakajima Kazue
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 44 Issue: 8 Pages: 1060-1066
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00143
  • NAID: 130008070531
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Year and Date: 2021-08-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High incidence of major bleeding with off-label use of edoxaban (2021)
  • Author(s): Fukui Rika、Hira Daiki、Kunitsu Yuki、Isono Tetsuichiro、Tabuchi Yohei、Ikuno Yoshihiro、Ueshima Satoshi、Itoh Hideki、Tanaka Toshihiro、Terada Tomohiro
  • Journal Title: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition Volume: 69 Issue: 3 Pages: 311-316
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-9
  • NAID: 130008110266
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sudden death after inappropriate shocks of implantable cardioverter defibrillator in a catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia case with a novel RyR2 mutation (2021)
  • Author(s): Itoh Hideki、Murayama Takashi、Kurebayashi Nagomi、Ohno Seiko、Kobayashi Takuya、Fujii Yusuke、Watanabe Masaya、Ogawa Haruo、Anzai Toshihisa、Horie Minoru
  • Journal Title: Journal of Electrocardiology Volume: 69 Pages: 111-118
  • DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2021.09.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome (2020)
  • Author(s): Lahrouchi N, Tadros R, Crotti L, Makiyama T et al.
  • Journal Title: Circulation Volume: 142 Issue: 4 Pages: 324-338
  • DOI: 10.1161/circulationaha.120.045956
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls (2020)
  • Author(s): 2.Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, Kyndt F, Glinge C, Postema PG, et al.
  • Journal Title: Genetics in Medicine Volume: 23 Issue: 1 Pages: 47-58
  • DOI: 10.1038/s41436-020-00946-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cardiac conduction disorders as markers of cardiac events in myotonic dystrophy type 1. (2020)
  • Author(s): 2.Itoh H, Hisamatsu T, Tamura T, Segawa K, Takahashi T, Takada H, Kuru S, Wada C, Suzuki M, Suwazono S, Sasaki S, Okumura K, Horie M, Takahashi MP, Matumura T.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc. Volume: 9 Issue: 17
  • DOI: 10.1161/jaha.119.015709
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 遺伝性不整脈疾患における筋小胞体Caシグナリング (2020)
  • Author(s): 伊藤英樹、堀江 稔、竹島 浩
  • Journal Title: Bio Clinica Volume: 35 Pages: 76-79
• [Presentation] Genetic Aspects of Drug-induced Long QT syndrome: Ion Channel Genes and Race-Specific Variants of CYP genes (2023)
  • Author(s): 伊藤英樹, 加藤浩一, 中野由紀子, 平塚真弘
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 患者協働とレジリエントな循環器診療を実践するために (2023)
  • Author(s): 伊藤英樹
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] マニュアルからの脱却～safety-IIの実践 (2023)
  • Author(s): 伊藤英樹
  • Organizer: 第50回日本集中治療医学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 特別演題「薬物と心電図」：薬剤誘発性QT延長症候群の顕在化に関わる薬理学的作用機序 (2022)
  • Author(s): 伊藤英樹
  • Organizer: 心電学関連春季大会2022
  • Invited
• [Presentation] Mutation-specific risk stratification for congenital long QT syndrome (2022)
  • Author(s): 伊藤英樹
  • Organizer: 第68回日本不整脈心電学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Enhanced Ca2+ leakage from the network sarcoplasmic reticulum associated with RyR2 with a loss of function mutation: a simulation study (2021)
  • Author(s): Hideki Itoh, Minoru Horie, Keiji Imoto
  • Organizer: 第67回日本不整脈心電学会学術集会
• [Presentation] The ABCG2 polymorphism, 421C>A, modifies the pharmacokinetics of apixaban (2021)
  • Author(s): Hideki Itoh, Satoshi Ueshima, Karin Hirata, Daiki Hira, Youei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Yoshihisa Nakagawa, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
  • Organizer: 第67回日本不整脈心電学会学術集会
• [Presentation] 筋強直性ジストロフィーの心伝導障害・不整脈の病態と治療 (2021)
  • Author(s): 伊藤英樹
  • Organizer: 筋ジストロフィーの心不全治療
  • Invited
• [Presentation] Novel CACNA1C R511Q Mutation, Located in Domain1-2 Linker, with Delayed Calcium Channel Inactivation Causes Non-Syndromic Type-8 Long QT Syndrome (2021)
  • Author(s): 中島 忠, 伊藤 英樹, 田村 峻太郎, 長谷川 寛, 小針 尭司, 堀江 稔, 倉林 正彦, 金古 善明
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
• [Book] Management of Cardiac Arrhythmias,3rd ed. (2020)
  • Author(s): Yan GX, Kowey PR, Antzelevitch C (Eds.) Itoh H, Shimizu W (Chap20)
  • Total Pages: 876
  • Publisher: Springer Nature