The genetic analysis and underlying function of the endoplasmic reticulum membrane protein targeting inherited arrhythmogenic syndromes
| Project/Area Number |
20K08473
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
伊藤 英樹 広島大学, 病院(医), 教授 (30402738)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
加藤 浩一 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70736983)
堀江 稔 滋賀医科大学, NCD疫学研究センター, 特任教授 (90183938)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | リアノジン受容体 / 心室細動 / 突然死 / シミュレーション / 小胞体 / リアノジン / カルシウム / 特発性心室細動 / 筋小胞体 / 遺伝子 |
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| Outline of Research at the Start |
基礎心疾患がないにもかかわらず致死性不整脈の出現を認める遺伝性不整脈疾患の原因は、細胞膜に存在するイオンチャネルの異常のみならず、細胞内イオンの動態に関わるチャネルやその調節蛋白の遺伝子異常が原因となることも報告されている。遺伝子変異の同定されていない遺伝性不整脈疾患患者を対象として、細胞内カルシウム動態を司る小胞体膜関連蛋白をコードする遺伝子に検索のターゲットを定め、変異遺伝子の病態解析から新規創薬につながるトランスレーショナルな研究を展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Short coupled variants of torsades de pointesは著しく短い連結期(<300ms)を有する心室性期外収縮が心電図上T波の頂点若しくはその前のタイミングで発生することで心室細動が生じる致死性不整脈疾患で、特発性心室細動の一亜型である。突然死の家族歴を有することもあり、遺伝的素因が背景に存在することが疑われてきたが、我々は筋小胞体膜蛋白質に存在するリアノジン受容体の遺伝子変異が原因であることを明らかにしている。患者に見出された遺伝子変異を強制発現系で解析すると、機能喪失型のリアノジン受容体であることが分かった。細胞内Ca動態に関与する蛋白質群の遺伝子変異が本疾患の他の候補遺伝子と予測し、6つの遺伝子(TMEM38A, CCDC47, TMEM182, HHATL, TMEM109, JPH2)のエクソン解析を実施したが、遺伝子変異を同定することはできなかった。他機関の解析結果などを考慮しても、現時点ではリアノジン受容体がShort coupled variants of torsades de pointesの主要な原因遺伝子であると考えられた。
機能喪失型のリアノジン受容体が心室細動を発生させる機序は未だ不明である。我々は2011年にGaurらが報告したCa動態に関連したシミュレーションプログラムを活用し、単一細胞内での変化を観察している。リアノジン受容体のマルコフモデルにおけるkC1O1とkC2O2を0にすることでリアノジン受容体がopen stateに移行できない状態となり、Short coupled variants of torsades de pointesモデルを再現できる。細胞質内Ca濃度、L型Caチャネル、Na/Ca交換系、Caポンプなどの動態変化を観察している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
遺伝学的検討は予定通り進行したが、病態解析が遅れている。プログラミングの設定、研究環境のセッティングに時間を要した。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝学的検査上、リアノジン受容体以外の遺伝子に原因となる変異を同定できなかった。来年度は、Caダイナミクスのシミュレーションプログラムを利用し機能喪失型のリアノジン受容体が致死性不整脈を発生させるメカニズムを解明する。
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Report
(3 results)
Research Products
(20 results)
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[Journal Article] JCS/JHRS 2020 Guideline on Pharmacotherapy of Cardiac Arrhythmias2022
Author(s)
Ono K, Iwasaki YK, Akao M, Makiyama T, Maruyama M, Miake J, Muraji S, Murata H, Morita N, Yokoshiki H, Yoshioka K, Yodogawa K, Inoue H, Okumura K, Kimura T, Tsutsui H, Shimizu W
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Journal Title
Circulation Journal
Volume: 86
Issue: 11
Pages: 1790-1924
DOI
ISSN
1346-9843, 1347-4820
Year and Date
2022-10-25
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cardiac conduction disorders as markers of cardiac events in myotonic dystrophy type 1.2020
Author(s)
2.Itoh H, Hisamatsu T, Tamura T, Segawa K, Takahashi T, Takada H, Kuru S, Wada C, Suzuki M, Suwazono S, Sasaki S, Okumura K, Horie M, Takahashi MP, Matumura T.
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Journal Title
J Am Heart Assoc.
Volume: 9
Issue: 17
DOI
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[Presentation] The ABCG2 polymorphism, 421C>A, modifies the pharmacokinetics of apixaban2021
Author(s)
Hideki Itoh, Satoshi Ueshima, Karin Hirata, Daiki Hira, Youei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Yoshihisa Nakagawa, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
Organizer
第67回日本不整脈心電学会学術集会
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