脂質メディエーターによる心筋細胞死制御機構の解明と心不全創薬への応用
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20K08491
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
種池 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30609756)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上田 宏達 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (30865746)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 心不全 / 細胞死 / 脂質メディエーター / 心筋炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
心不全の発症進展過程における炎症とそれに引き続く心筋細胞死の根本的誘導機序の解明を狙いとする。脂質メディエーターを生成することやCaspase非依存性非アポトーシス型細胞死に関連していることが報告されているiPLA2βを解析の対象とし、その心臓および心不全における役割を解明する。そのために、細胞、野生型および遺伝子改変マウス、さらにはヒト心不全サンプルを用いて統合的な解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
心不全は我が国における主要な死因の一つであり、新たな治療標的となる分子機構の解明や新規治療薬の開発が求められている。脂質代謝と炎症が細胞死、特にネクローシスを介して心不全に関連している可能性を検証するため、脂質代謝、炎症惹起および細胞死の分子機構に含まれ、Caspase非依存性非アポトーシス型細胞死に関連していることが報告されているiPLA2βに着目した。本研究では、iPLA2βが心不全を発症進展させるメカニズムについて検討することで、脂質代謝異常を起源とする炎症および心筋細胞死のメカニズムを明らかにすることを目的とし、さらには、その結果を基に新規心不全治療薬の開発への応用を目指す。
iPLA2βの心筋細胞特異的ノックアウトマウスを用いた圧負荷誘導性心不全モデルを作製したところ、対照群で見られた心不全の表現型が改善し、そのメカニズムにネクローシスが関与していることが強く示唆された。この心臓サンプルをリピドミクスの手法を用いて網羅的に解析し、細胞死を誘導する責任分子の候補が得られた。この分子およびその受容体が細胞死との関連性があることをin vitroの実験系を用いて確認した。これらの実験結果をもとに、当該受容体のノックアウトマウスを取得し、圧負荷誘導性心不全モデルを作製したところ、対照群で見られた心不全の表現型が改善することが確認できたため、さらなる詳細な解析を行った。
これらの成果を英語雑誌に投稿し、査読者からのコメントを受け取ったたため、それに対応する実験を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究成果を英語雑誌に投稿し、査読者からのコメントを受け取ったが、その対応に時間を要したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
英語雑誌の査読者からのコメントに対応する実験を引き続き行い、再投稿する。
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Report
(3 results)
Research Products
(5 results)
