| Project/Area Number |
20K08511
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
関根 郁夫 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10508310)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野口 雅之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00198582)
鈴木 絢子 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 准教授 (00770348)
鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646)
鈴木 敏夫 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70771856)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | シングルセル解析 / 肺構成細胞 / VISTA / シングルセル発現解析 / 特発性肺線維症 / 肺癌 / マクロファージ |
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| Outline of Research at the Start |
特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis: IPF）の病態形成においてはマクロファージ活性化が重要な役割を担うと考えられている。一方でIPFは肺癌を高率に合併し、IPFと肺癌の発生/進行機序は類似している点が多い為、申請者はIPF疾患特異的マクロファージによって癌の悪性化制御が行われているのではないかという仮説を立てた。
本研究では、シングルセル解析、条件特異的ノックアウトマウスを駆使して、マクロファージ免疫チェックポイント分子の病態形成における役割とその制御機構を明らかにすることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
F2-isoprostanesは細胞膜やリポ蛋白に含まれるリン脂質が フリーラジカルにより酸化されて形成されるプロスタグランジン様の化合物だが、Thromboxane-Prostanoid Receptor signaling activationを介してがTGF-β signalingの上流を制御し、肺線維症の線維芽細胞の活性化維持機構へ深く関与していることを報告した（Suzuki T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2022)。同現象はマクロファージ上に存在するTPr signalingを介してもpulmonary fibroblast activationが起こることを確認した。
ブレオマイシン肺線維症モデルおよびヒト線維化肺を用いて作成したPulmosphereを用いた検証では、TPr signalをTPr antagonistで抑制すると、マクロファージVISTAの発現が低下することが明らかになり、TPr singlalingの下流にVISTA signalが位置していることが示唆された。さらに、VISTA signalの抑制によってM2 polarizationが抑制されることも確認した。一方、TPr antagonistによる治療では、pro-inflammatory markerの上昇は確認されず、現行の肺癌免疫療法の際に問題となる肺臓炎、あるいは間質性肺炎急性増悪の問題を解決できるシグナル経路であることが示唆された。
以上の現象をhuman sampleでも確認するべく、single cell RNAseqを実施したが、cell dissociationした際に発生する特定の細胞腫へのダメージが大きく、cell dissociationを必要としないVisium in situでの解析を実施した。しかし、FPE検体で実施できるVisium in situでは免疫細胞と他肺構成細胞の検出が同一プロットに出てしまう問題が生じたことから、他のモダリティでの探索が必要と判断した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
コロナウイルス感染症の蔓延により当院における症例に変化が見られ、肺線維症を伴った肺癌の手術症例が減ったため
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| Strategy for Future Research Activity |
既に取得しているデータを参考に、慢性炎症/線維化が背景になっている非癌部から癌部への移行部において、VISTA発現を有するマクロファージと周囲線維芽細胞のcell cell interactionをXenium in situ及びPhenoCycler多重免疫染色で空間的なアプローチで解析検討し、全体を通じて本研究のまとめを作成する予定である。
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