| Project/Area Number |
20K08516
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | ALK肺がん / アポトーシス / STAT3 / ALK融合遺伝子 / 肺がん |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、ALK融合遺伝子陽生肺がんにおける次世代型ALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）に対するアポトーシス抵抗性因子を解析し、次世代型ALK-TKI投与下でも、がん細胞が生存するメカニズムを明らかにする。さらに、アポトーシス抵抗性を克服し得る阻害薬と次世代型ALK-TKIとの併用効果をin vitro及びin vivoで検証し、マウスにおける忍容性を確認し、ALK肺がんの治癒を目指した併用治療を臨床試験へ導出できるデータを得ることを目標とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
Our study focused on developing novel therapeutic strategies targeting apoptosis resistance factors in ALK-rearranged lung cancer. Through functional genomic screening using small guide RNA libraries, we discovered that the treatment-induced adaptive survival of ALK-rearranged lung cancer cells is predominantly dependent on STAT3 activity following ALK inhibition. Inhibiting STAT3 significantly suppressed the adaptive survival of these cancer cells by enhancing ALK inhibition-induced apoptosis. In a xenograft study, the combination of YHO-1701 (a STAT3 inhibitor) and alectinib markedly suppressed tumor regrowth after treatment cessation, achieving near-complete tumor remission compared to alectinib alone. These findings provide new insights into the development of combined therapeutic strategies targeting apoptosis resistance factors in patients with ALK-rearranged lung cancer.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ALK融合遺伝子陽性の肺がん（ALK肺がん）患者にALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）は奏効するが、ほとんどの場合、腫瘍は残存してがん細胞が生存し、数年の経過で多様な耐性を獲得して増悪するため、耐性後の治療が困難である。本研究では、ALK-TKI投与下でALK肺がん細胞が生存する機構を見出し、STAT3に対する選択的阻害薬の併用によりALK肺がん細胞をほぼ死滅させられることを実験的に明らかにした。臨床試験での検討が必要であるが、肺がん患者の予後改善に寄与できる可能性がある。
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