ALK肺がんのアポトーシス抵抗性因子を標的とした新規治療の開発
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20K08516
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹内 伸司 金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | ALK肺がん / アポトーシス / STAT3 / ALK融合遺伝子 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、ALK融合遺伝子陽生肺がんにおける次世代型ALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）に対するアポトーシス抵抗性因子を解析し、次世代型ALK-TKI投与下でも、がん細胞が生存するメカニズムを明らかにする。さらに、アポトーシス抵抗性を克服し得る阻害薬と次世代型ALK-TKIとの併用効果をin vitro及びin vivoで検証し、マウスにおける忍容性を確認し、ALK肺がんの治癒を目指した併用治療を臨床試験へ導出できるデータを得ることを目標とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ALK融合遺伝子陽性肺がん（ALK肺がん）に対して、ALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）が奏効することが明らかとなり、本邦においては、第2世代ALK-TKIであるアレクチニブが標準治療となったことにより予後は著明に改善された。しかしながら、顕著な腫瘍縮小効果がみられた場合でも、ほとんどの症例で耐性化することから、アポトーシス抵抗性因子により一部のがん細胞が生存し、長期の薬剤曝露により二次的変異等の耐性機構を獲得すると考えられる。本研究では、次世代型ALK-TKIに対するアポトーシス抵抗性因子に着目し、阻害薬併用によるALK肺がんの治癒を目指した新規治療の開発を目的として、これまでに以下の成果をあげ、責任著者として論文発表した（NPJ Precis Oncol. 2022 Feb 28;6(1):11.）。
1) 747遺伝子を標的としたCRISPR-Cas9ライブラリーで網羅的に解析した結果、アレクチニブ投与時のALK肺がん細胞の生存が、STAT3に依存的であることを明らかにした。
2) ALK肺がん細胞株H3122、H2228、A925LにおいてアレクチニブとsiRNA及びshRNAを用いたSTAT3発現抑制や新規STAT3阻害薬であるYHO-1701の併用により、アポトーシスが有意に強く誘導された。STAT3阻害薬併用によるALK肺がん細胞のアポトーシス誘導がBCL-Xlを介した効果であることをマイクロアレイ解析、BCL-Xlの発現抑制及び過剰発現実験で明らかにした。
3) A925L細胞のマウス皮下移植モデルにおいて、アレクチニブとSTAT3阻害薬の併用治療はアレクチニブ単剤治療と比較して治療中止後の腫瘍の再増大を有意に抑制した。
さらに昨年度の検討により、他のドライバー遺伝子異常陽性肺がんの一部で、STAT3阻害薬の併用効果があることを新たに見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画で予定していた解析が順調に進捗し、成果をさらに発展させるために解析を追加している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ALK肺がん細胞におけるSTAT3によるアポトーシスの制御機構について、STAT3の上流シグナルを含め検討を追加する。
ALK融合遺伝子以外のドライバー遺伝子異常陽性肺がんにおける薬剤抵抗性生存機構の解析を追加し、STAT3阻害の有用性について検討する。
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Report
(3 results)
Research Products
(6 results)
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[Journal Article] STAT3 inhibition suppresses adaptive survival of ALK-rearranged lung cancer cells through transcriptional modulation of apoptosis.2022
Author(s)
Yanagimura N, Takeuchi S, Fukuda K, Arai S, Tanimoto A, Nishiyama A, Ogo N, Takahashi H, Asai A, Watanabe S, Kikuchi T, Yano S.
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Journal Title
NPJ Precis Oncol
Volume: 6
Issue: 1
Pages: 11-11
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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