| Project/Area Number |
20K08541
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
大下 慎一郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (50508132)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 特発性肺線維症 / 間質性肺炎 / 急性増悪 / 急性呼吸不全 / 慢性過敏性肺炎 / バイオマーカー |
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| Outline of Research at the Start |
特発性肺線維症（IPF）は，肺の間質を中心として様々な程度の炎症・線維化が不可逆性に進行し，呼吸不全に至る難治性疾患群である．有効な治療法は十分に確立しておらず，平均生存期間が3～5年と極めて予後不良である上に，急速に進行して数日～数週間で死亡に至ること（急性増悪）もある．このため，IPFおよび急性増悪の病態解明と新規治療法開発は，喫緊の課題と言える．
本研究の目的は，増殖分化因子15（GDF-15）に着目し，①IPF病態形成におけるGDF-15の機能を解明，②GDF-15阻害によって肺線維化を抑制することを明らかにし，IPFの新規治療標的分子としての有用性を示すことである．
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| Outline of Annual Research Achievements |
特発性肺線維症（IPF）は，有効な治療法が十分に確立しておらず，平均生存期間は3～5年と極めて予後不良な呼吸器疾患である．
本研究の目的は，特発性肺線維症（IPF）におけるマイクロアレイ解析結果から，増殖分化因子15（growth differentiation factor-15: GDF-15）に着目し，①IPF病態形成におけるGDF-15の機能を解明すること，②GDF-15を阻害することによって肺線維化を抑制しうることを明らかにし，IPFの新規治療標的分子としての有用性を示すことである．
昨年に続き2023年度は以下の研究について取り組んだ．1) GDF-15が線維芽細胞の増殖促進・アポトーシス抑制に関与していることを検証する．2) マウス・ブレオマイシンモデル（肺線維症モデル）を用いて，血液・気管支肺胞洗浄液・肺組織中のGDF-15濃度が発現亢進することを検証する．3) 抗GDF-15抗体が線維芽細胞増殖抑制をすることを検証する．4) GDF-15の産生源を特定し，血中GDF-15がIPFの活動性を反映するバイオマーカーとして有用であることを検証する．
1)では，GDF-15存在下で培養した線維芽細胞が，増殖促進・アポトーシス抑制を来すことを確認した．2)では，マウスモデルの気管支肺胞洗浄液中のGDF-15濃度が，経時的に増加することを確認した．さらに，GDF-15が，肺胞マクロファージに高発現していることを，病理学的に確認した．3)では，抗GDF-15抗体が線維芽細胞増殖抑制を示すことを確認した．
さらに，4)では，GDF-15は肺胞上皮細胞とマクロファージに高発現しており，血中GDF-15濃度は気管支肺胞洗浄液中GDF-15濃度と相関していることを確認した．このことから，間質性肺炎におけるGDF-15の主な産生源は肺胞上皮細胞とマクロファージであり，血中GDF-15濃度は，間質性肺炎の活動性を反映するバイオマーカーとなりうることが明らかになった．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト，細胞，マウス研究とも，計画通りに進行しほぼ完了した．
現在，実験データをもとに最終解析を行い，論文執筆を行っているところである．
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は，得られた実験結果をもとに，以下の点について論文作成を進めていく予定である．
1) GDF-15が線維芽細胞の増殖促進・アポトーシス抑制に関与している
2) マウス・ブレオマイシンモデル（肺線維症モデル）で，血液・気管支肺胞洗浄液・肺組織中のGDF-15濃度が発現亢進している
3) 抗GDF-15抗体は線維芽細胞増殖抑制をする
4) GDF-15の産生源は肺胞上皮細胞と肺胞マクロファージであり，血中GDF-15がIPFの活動性を反映するバイオマーカーとして有用である
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