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GDF-15 as a novel biomarker and a therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis

Research Project

Project/Area Number 20K08541
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

大下 慎一郎  広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (50508132)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords特発性肺線維症 / 間質性肺炎 / 急性増悪 / 急性呼吸不全 / 慢性過敏性肺炎 / バイオマーカー
Outline of Research at the Start

特発性肺線維症(IPF)は,肺の間質を中心として様々な程度の炎症・線維化が不可逆性に進行し,呼吸不全に至る難治性疾患群である.有効な治療法は十分に確立しておらず,平均生存期間が3~5年と極めて予後不良である上に,急速に進行して数日~数週間で死亡に至ること(急性増悪)もある.このため,IPFおよび急性増悪の病態解明と新規治療法開発は,喫緊の課題と言える.
本研究の目的は,増殖分化因子15(GDF-15)に着目し,①IPF病態形成におけるGDF-15の機能を解明,②GDF-15阻害によって肺線維化を抑制することを明らかにし,IPFの新規治療標的分子としての有用性を示すことである.

Outline of Annual Research Achievements

特発性肺線維症(IPF)は,有効な治療法が十分に確立しておらず,平均生存期間は3~5年と極めて予後不良な呼吸器疾患である.
本研究の目的は,特発性肺線維症(IPF)におけるマイクロアレイ解析結果から,増殖分化因子15(growth differentiation factor-15: GDF-15)に着目し,①IPF病態形成におけるGDF-15の機能を解明すること,②GDF-15を阻害することによって肺線維化を抑制しうることを明らかにし,IPFの新規治療標的分子としての有用性を示すことである.
昨年に続き2023年度は以下の研究について取り組んだ.1) GDF-15が線維芽細胞の増殖促進・アポトーシス抑制に関与していることを検証する.2) マウス・ブレオマイシンモデル(肺線維症モデル)を用いて,血液・気管支肺胞洗浄液・肺組織中のGDF-15濃度が発現亢進することを検証する.3) 抗GDF-15抗体が線維芽細胞増殖抑制をすることを検証する.4) GDF-15の産生源を特定し,血中GDF-15がIPFの活動性を反映するバイオマーカーとして有用であることを検証する.
1)では,GDF-15存在下で培養した線維芽細胞が,増殖促進・アポトーシス抑制を来すことを確認した.2)では,マウスモデルの気管支肺胞洗浄液中のGDF-15濃度が,経時的に増加することを確認した.さらに,GDF-15が,肺胞マクロファージに高発現していることを,病理学的に確認した.3)では,抗GDF-15抗体が線維芽細胞増殖抑制を示すことを確認した.
さらに,4)では,GDF-15は肺胞上皮細胞とマクロファージに高発現しており,血中GDF-15濃度は気管支肺胞洗浄液中GDF-15濃度と相関していることを確認した.このことから,間質性肺炎におけるGDF-15の主な産生源は肺胞上皮細胞とマクロファージであり,血中GDF-15濃度は,間質性肺炎の活動性を反映するバイオマーカーとなりうることが明らかになった.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト,細胞,マウス研究とも,計画通りに進行しほぼ完了した.
現在,実験データをもとに最終解析を行い,論文執筆を行っているところである.

Strategy for Future Research Activity

今年度は,得られた実験結果をもとに,以下の点について論文作成を進めていく予定である.
1) GDF-15が線維芽細胞の増殖促進・アポトーシス抑制に関与している
2) マウス・ブレオマイシンモデル(肺線維症モデル)で,血液・気管支肺胞洗浄液・肺組織中のGDF-15濃度が発現亢進している
3) 抗GDF-15抗体は線維芽細胞増殖抑制をする
4) GDF-15の産生源は肺胞上皮細胞と肺胞マクロファージであり,血中GDF-15がIPFの活動性を反映するバイオマーカーとして有用である

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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