Cytoskeleton-YAP axis regulates lung cancer resistanc: From mechanism to therapy

• Project/Area Number: 20K08580
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• Principal Investigator: 福原 達朗 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 特任研究員 (80400365)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 伸幸 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 部長 (60280872)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: がん / 細胞骨格 / 癌

Outline of Research at the Start

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は非小細胞肺癌（NSCLC）に対する優れた治療薬であるが、耐性が課題である。多くの癌で高頻度に認められる細胞骨格系の活性化は、Hippo経路のエフェクターであるYAPを活性化することが明らかとなった。そこで、本研究では耐性獲得における新たなパラダイムとして「細胞骨格-YAP系」を提唱し、両者の連携による耐性獲得機構を解明する。肺癌モデルマウスを用いることで、独創的なin vivo治療モデルを樹立し、このパスウェイを標的とした治療モデルを構築し、治療抵抗性肺癌を制御する基礎研究を確立する。

Outline of Annual Research Achievements

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は非小細胞肺癌（NSCLC）に対する優れた治療薬であるが、耐性が課題である。TKIや化学療法に抵抗性を示す症例は多いが、その機序は不明である。一方、多くの癌で高頻度に認められる細胞骨格系の活性化はHippo経路のエフェクターであるYAPを活性化することが明らかとなった。本研究では、機械的ストレスがYAPを活性化し悪性化を誘導するという仮説を立て、耐性獲得における細胞骨格-YAP系の役割と両者の連携による耐性獲得機構を解明することを目指す。本年度は、肺癌における細胞骨格-YAP系の活性化の仕組みの解明として、EGFRシグナルによるYAP活性化を解析した。EGFR変異（L858R/T790M）を有するH1975細胞を用いて、TKIによるYAPリン酸化を解析したところ、YAPリン酸化が上昇していた。一方、YAPの標的遺伝子を定量したところ、EGFRシグナルにより転写活性化が認められた。さらに多種の肺癌細胞を用いた解析を行い、シグナル伝達とYAP活性化の関係を明らかにする予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り肺がんに関する実験が進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

計画通り研究を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Phase II study of carboplatin-paclitaxel alone or with bevacizumab in advanced sarcomatoid carcinoma of the lung: HOT1201/NEJ024 (2022)
  • Author(s): Oizumi Satoshi、Takamura Kei、Harada Toshiyuki、Tachihara Motoko、Morikawa Naoto、Honda Ryoichi、Watanabe Satoshi、Asao Tetsuhiko、Kunisaki Mamoru、Fukuhara Tatsuroら, Hokkaido Lung Cancer Clinical Study Group
  • Journal Title: International Journal of Clinical Oncology Volume: 27 Issue: 4 Pages: 676-683
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02113-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] First-line nivolumab+ ipilimumab in advanced NSCLC: CheckMate 227 subpopulation analyses in Asian patients (2022)
  • Author(s): O’Byrne K.J.、Lee K.H.、Kim S.-W.、Park K.、Nishio M.、Sakai H.、Ohe Y.、Fukuhara T.、Kang J.-H.、Daga H.、Yu C.-J.、Hotta K.、Tanaka H.、Takeda M.、Yokoyama T.、Nathan F.E.、Lee J.-S.
  • Journal Title: ESMO Open Volume: 7 Issue: 1 Pages: 100394-100394
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100394
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MK‐6, a novel not‐α IL‐2, elicits a potent antitumor activity by improving the effector to regulatory T cell balance (2021)
  • Author(s): Kobayashi Maki、Kojima Katsuhiko、Murayama Kazutaka、Amano Yuji、Koyama Takashi、Ogama Naoko、Takeshita Toshikazu、Fukuhara Tatsuro、Tanaka Nobuyuki
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 11 Pages: 4478-4489
  • DOI: 10.1111/cas.15127
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] GPI-80 Augments NF-κB Activation in Tumor Cells (2021)
  • Author(s): Takeda Yuji、Kurota Yuta、Kato Tomoyuki、Ito Hiromi、Araki Akemi、Nara Hidetoshi、Saitoh Shinichi、Tanaka Nobuyuki、Tsuchiya Norihiko、Asao Hironobu
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 21 Pages: 12027-12027
  • DOI: 10.3390/ijms222112027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Randomized phase 2 study comparing irinotecan versus amrubicin as maintenance therapy after first‐line induction therapy for extensive disease small cell lung cancer. (2021)
  • Author(s): Tanaka Hisashi、Hasegawa Yukihiro、Fujita Yuka、Nakamura Atsushi、Kikuchi Eiki、Kawai Yasutaka、Harada Toshiyuki、Watanabe Naomi、Yokouchi Hiroshi、Usui Kazuhiro、Saito Ryota、Watanabe Hiroshi、Masuda Tomomi、Fukuhara Tatsuro、Kudo Keita、Honda Ryoichi、Oizimi Satoshi、Maemondo Makoto、Inoue Akira、Morikawa Naoto
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 12 Issue: 14 Pages: 2113-2121
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] First‐line pembrolizumab vs chemotherapy in metastatic non‐small‐cell lung cancer: KEYNOTE‐024 Japan subset (2021)
  • Author(s): Satouchi Miyako、Nosaki Kaname、Takahashi Toshiaki、Nakagawa Kazuhiko、Aoe Keisuke、Kurata Takayasu、Sekine Akimasa、Horiike Atsushi、Fukuhara Tatsurora
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 12 Pages: 5000-5010
  • DOI: 10.1111/cas.15144
  • NAID: 120007170522
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The CLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver?in non‐small‐cell lung cancer (2021)
  • Author(s): Izumi Hiroki、Matsumoto Shingo、Liu Jie、Tanaka Kosuke、Mori Shunta、Hayashi Kumiko、Kumagai Shogo、Shibata Yuji、Hayashida Takuma、Watanabe Kana、Fukuhara Tatsuroら
  • Journal Title: Nature Volume: 600 Issue: 7888 Pages: 319-323
  • DOI: 10.1038/s41586-021-04135-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Treatment with immune checkpoint inhibitors after EGFR-TKIs in EGFR-mutated lung cancer. (2021)
  • Author(s): Ito Takashi、Nagashima Hiromi、Akiyama Masachika、Utsumi Yu、Sato Hideomi、Chiba Shinji、Sugai Mayu、Ube Kenji、Mori Yoshiaki、Watanabe Kana、Fukuhara Tatsuro、Maemondo Makoto
  • Journal Title: Thoracic Cancer Volume: 13 Issue: 3 Pages: 386-393
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14267
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of plasma EGFR mutation as an early predictor of response of erlotinib plus bevacizumab treatment in the NEJ026 study. (2020)
  • Author(s): T.Fukuhara, H.Saito, N.Furuya, K.Watanabe, S.Sugawara, S.Iwasawa, Y.Tsunezuka, O.Yamaguchi, M.Okada, K.Yoshimori, I.Nakachi, A.Genma, K.Azuma, F.Kurimoto, Y.Tsubata, Y.Fijita, H.Nagashima, G.Asai, S.Watanabe, M.Miyazaki, K.Hagiwara, T.Nukiwa, S.Morita, K.Kobayashi, M.Maemondo
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 57 Pages: 102861-102861
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102861
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] First-line pemburilizumzb vs chemotherarapy in metastatic non-small-cerll lung cancer: KEYNOTE-024 japan subset. (2020)
  • Author(s): M.Satouchi, K.Nosaki, T.Takahashi, K.Nakagawa, K.Aoe, T.Kurata, A.Sekine, A.Horiike, T.Fukuhara, S.Sugawara, S.Umemura, H.Saka, I.Okamoto, N.Yamamoto, H.Sakai, K.Kishi, N.Katakami, H.Horinouti, T.Hida, H.Okamoto, S.Atagi, T.Ohira, S.Rong Han, K.Noguchi, V,Ebiana, K.Hotta
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 12 Pages: 4480-4489
  • DOI: 10.1111/cas.14647
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Randomized phase II trial of uracil/tegafur and cisplatin versus pemetrexed and cisplatin with concurrent thoracis radiotherapy for locally advanced unresectable stage III non-squamous non-small cell lung cancer: NJLCG1001 (2020)
  • Author(s): K.Watanabe, Y.Toi, A.Nakamura, R.Chiba, M.Akiyama, J.Sakakibara-Konishi, H.Tanaka, N.Yoshimura, E.Miyauchi, T.Nakagawa, R.Igusa, H.Minemura, Y.Mori, K.Fujimoto, H.Matsushita, F.Takahashi, T.Fukuhara, A.Inoue, S.Sugawara, M.Maemonndo
  • Journal Title: Transl Lung Cancer Res. Volume: 10 Issue: 2 Pages: 712-722
  • DOI: 10.21037/tlcr-20-721
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A novel not-α IL-2 elicits potent anti-tumor activity in mice by improving the effector to regulatory T cell balance. (2021)
  • Author(s): 小林真紀、小鎌直子、小嶋克彦、福原達朗、田中伸幸
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] A Prospective Observational Study of Osimertinib Using Plasma Concentrations in NSCLC With Acquired EGFR T790M Mutation. (2021)
  • Author(s): T. Nakagawa, T. Fukuhara, K. Imai, R. Igusa, H. Yokota, K. Watanabe, A. Suzuki, M. Morita, A. Inoue, M. Miura, Y. Minamiya, M. Maemondo
  • Organizer: 2021 World Conference on Lung Cancer
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Overall survival and ctDNA analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for EGFR-mutant NSCLC patients in NEJ026 (2021)
  • Author(s): 福原達朗, 古谷直樹, 齋藤春洋, 渡邉香奈, 菅原俊一, 岩沢俊一郎, 常塚宣男, 山口央, 岡田守人, 吉森浩三, 仲地一郎, 弦間昭彦, 東公一, 萩原弘一, 貫輪敏博, 森田智視, 小林国彦, 前門戸任
  • Organizer: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations (NEJ026) (2020)
  • Author(s): M Maemondo, T Fukuhara, H Saito, N Furuya, K Watanabe, S Sugawara, S Iwasawa, Y Tsunezuka, O Yamaguchi, M Okada, K Yoshimori, I Nakachi, A Genma, K Azuma, K Hagiwara, T Nukiwa, S Morita, K Kobayashi
  • Organizer: ASCO Annual Meeting Virtual
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] First-line pemburilizumzb vs chemotherarapy in metastatic non-small-cerll lung cancer: KEYNOTE-024 japan subse (2020)
  • Author(s): KJ O'Byrne, KH Lee, S-W Kim, K Park, M Nishio, H Sakai, Y Ohe, T Fukuhara, J Kang, H Daga, M Takeda, T Yakoyama, FE Nathan, JLee
  • Organizer: ESMO Virtual
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] EGFR阻害薬で治療された腫瘍におけるT790M耐性変異および活性型変異のシスおよびトランス頻度 (2020)
  • Author(s): 平野邦夫, 渡邉香奈, 秋山真親, 千葉亮祐, 長島広相, 佐藤英臣, 菅井万優, 寺崎浩司, 福原達朗, 前門戸
  • Organizer: 第61回日本肺癌学会学術集会