| Project/Area Number |
20K08610
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
TORISU KUMIKO 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20448434)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中野 敏昭 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10432931)
土本 晃裕 九州大学, 大学病院, 助教 (50572103)
原 雅俊 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 助教 (60626092)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | 腎臓線維化 / 慢性腎臓病 / アルギニン代謝 / スペルミジン / オートファジー / ポリアミン / 腎線維化 / 近位尿細管 / アルギナーゼ / アルギニン / 活性酸素ストレス / 慢性腎障害 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
アルギニンとオートファジーは相互に作用し、ミトコンドリアの機能維持に重要な役割を果たす。我々はアルギナーゼ２KOマウスにおいて腎虚血再灌流障害が軽減することを明らかにした。近年、アルギニン代謝が活性化するとオートファジーが低下する経路が複数報告されている。慢性腎障害ではオートファジー活性が低下しているため、「アルギニン代謝とオートファジーのアンバランスにより腎臓のミトコンドリアを中心とした活性酸素ストレスや炎症が生じる」と仮説をたて、アルギニン代謝を抑制しオートファジーを活性化させるモデルマウスや培養条件を作成し、慢性腎障害の改善につながるかを証明する。
|
| Outline of Final Research Achievements |
Here we report that arginine metabolism was the most altered in unilateral ureteral obstruction (UUO)-induced fibrosis of the kidneys in metabolomic analysis. Spermidine was the most increased metabolite of arginine. In human glomerulonephritis, the amount of spermidine was associated with the amount of fibrosis. In human proximal tubule cells, spermidine induced nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), and its induction was partly attenuated by the autophagy inhibitor, hydroxychloroquine and Atg5 knockdown. Subsequently, fibrotic signals, collagen 1 mRNA, and oxidative stress, represented by a decrease in mitochondrial membrane potential were suppressed by spermidine. UUO kidneys of Arg2 knockout mice showed less spermidine and significantly exacerbated fibrosis compared with wild-type mice. Nrf2 activation was reduced in Arg2 knockout UUO kidneys. Spermidine treatment prevented significant fibrosis progression in Arg2 knockout mice.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
アルギニンの代謝物であるスペルミジンは抗加齢因子として以前から注目されていたが、スペルミジンの加齢変化を抑制する作用機序はわかっていない。腎臓線維化はすべての腎臓病の最終形態であるが、その線維化をスペルミジンにより抑制できることを見出したことは、慢性腎臓病の治療薬の可能性を広げる発見である。スペルミジンは生体内にある代謝物であるため、安全に治療応用ができる。生体内でスペルミジンの量を増やすこと、もしくはスペルミジンの摂取をすることで慢性腎臓病の進行を抑制できる可能性がある。
|
