| Project/Area Number |
20K08627
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
丸茂 丈史 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70265817)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西本 光宏 国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学三田病院, 准教授 (90646572)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / エピジェネティック / 生活習慣病 |
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| Outline of Research at the Start |
環境因子が生活習慣病の発症・進行に関わるメカニズムをエピジェネティクス機構の観点から解明し、エピジェネティクス情報を用いた新規診断・治療法の開発につなげることを目的とする。糖尿病性腎症生検組織を用いてヒトでのメチル化異常を実証し、その意義についてマウスモデル・in vitro実験により明らかにする。また、糖尿病患者の尿DNAメチル化解析により腎機能悪化が判別できることを示し、尿エピジェネティック診断法の開拓を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、糖尿病と高血圧の発症・進展に関わるエピジェネティクス機構を明らかにして、それに基づいた治療・診断の足掛かりを築くことを目的としている。
これまでに、尿中SMTNL2のDNAメチル化値が、尿中に脱落する近位尿細管の量の指標となり、腎機能が悪化している糖尿病症例の層別化に有用であることを報告した。この所見をさらに発展させて、尿中SMTNL2のDNAメチル化が、前向きに2年間のeGFR値の変化との関連性を検討している。本年度は症例の収集を進めた。本法により、尿細管細胞障害が糸球体障害に先行して生じる糖尿病患者を見分けられることが可能になることが期待される。
また、糖尿病による腎障害の進展へのエピジェネティクス機構の関与を調べるために、DNAメチル化レベルでの検討を進めた。糖尿病性腎症患者の腎生検サンプルおよび、腎がんで摘出した腎臓の正常組織から分離した近位尿細管のInfinium methylation EPIC kitによる解析数をさらに増やし、糖尿病性腎症により生じるDNAメチル化異常部位の同定を進めた。gene ontology、pathway解析の結果、代謝関連、細胞骨格関連の経路に異常が生じていることが明らかになった。また、腎機能低下と関連するDNAメチル化異常遺伝子の解析を進めた。これらの検討により、DNAメチル化により、発現の異常が固定化され、腎臓細胞の形質変化が持続する、いわゆるメモリー現象の原因の一端が明らかになる思われる。糖尿病性腎症に対する新たな治療標的とのなる可能性があり、検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
糖尿病性腎症の腎臓DNAメチル化異常の解析について、今年度は腎生検サンプルのなかでも糖尿病性腎症が主な組織所見である症例の収集を進めた。ほかの腎疾患が主体である糖尿病症例を除くことにより、糖尿病性腎症の病態を反映するメチル化異常が同定することを目指している。順調に症例の収集を進め、解析を行った。さらに、腎機能低下に伴うメチル化異常を呈する遺伝子の発現解析の条件を決定し、機序解明にむけて動物実験モデルの基礎データを取得した。尿DNAメチル化解析のための症例データもコロナ感染症による研究期間延長のため症例の確保が進んだ。
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| Strategy for Future Research Activity |
糖尿病性腎症でDNAメチル化異常化を呈する遺伝子の発現への影響を検討する。免疫染色の条件を決定できたものについて解析する。また、得られた糖尿病性腎症によって生じたDNAメチル化の意義について、既存のデータベースを利用した検討も進める。さらに、臨床データとの関連性の解析、in vitroによる検討などを進めて、得られたDNAメチル化異常遺伝子の意義を明らかにする。動物モデルの条件を整えて、ヒトで得られた結果に基づく解析を行う。
尿中DNAメチル化解析による腎機能悪化症例の層別化について、Infinium methylation EPIC kitを用いた解析データを積み上げる。既存のマーカーとの比較、明らかにしたDNAメチル化マーカーとの比較を行い、予後を判別できるマーカーDNAメチル化の導出を目指す。
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