Exploration of epigenetic mechanisms underlying development of life style-related disease
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20K08627
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | International University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
丸茂 丈史 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (70265817)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西本 光宏 国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学三田病院, 准教授 (90646572)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / エピジェネティクス / DNAメチル化 / エピジェネティック / 生活習慣病 |
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| Outline of Research at the Start |
環境因子が生活習慣病の発症・進行に関わるメカニズムをエピジェネティクス機構の観点から解明し、エピジェネティクス情報を用いた新規診断・治療法の開発につなげることを目的とする。糖尿病性腎症生検組織を用いてヒトでのメチル化異常を実証し、その意義についてマウスモデル・in vitro実験により明らかにする。また、糖尿病患者の尿DNAメチル化解析により腎機能悪化が判別できることを示し、尿エピジェネティック診断法の開拓を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、糖尿病と高血圧の発症・進展に関わるエピジェネティクス機構を明らかにして、それに基づいた治療・診断の足掛かりを築くことを目的としている。
これまでに、尿中SMTNL2のDNAメチル化値が、尿中に脱落する近位尿細管の量の指標となり、腎機能が悪化している糖尿病症例の層別化に有用であることを報告した。しかし、この報告では、尿中DNAメチル化を計測するまでのeGFRの変化を用いた解析であった。本年度は、この所見をさらに発展させて、尿中SMTNL2のDNAメチル化が、前向きに2年のeGFR値の変化と関連することを見出した。この所見は、尿中SMTNL2のDNAメチル化がeGFRの低下を予測できることを示唆しており、さらなる症例のエントリーを進めている。
また、糖尿病による腎障害の進展へのエピジェネティクス機構の関与を調べるために、DNAメチル化レベルでの検討を進めた。糖尿病性腎症患者の腎生検サンプルおよび、腎がんで摘出した腎臓の正常組織から分離した近位尿細管のInfinium methylation EPIC kitによる解析数を増やし、解析を進めた。さらに、症例のeGFRとの相関を検討したところ、線維化因子、酸化的ストレス因子および腎保護因子のDNAメチル化値は、eGFRと関連する遺伝子を見出した。これらの遺伝子は、腎機能が低下した結果、DNAメチル化異常が生じたものが含まれると思われるが、一部は腎機能低下の原因になる可能性がある。糖尿病性腎臓病でみられるメモリー現象の原因となるものが含まれると思われ、さらなる解析を計画している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
尿中DNAメチル化解析による腎機能悪化の診断法の開発にむけて、前向き試験のリクルートを行った。本研究は令和2年度から開始しており、ちょうどコロナ感染症が始まった時期と一致している。コロナ感染症の影響で、外来症例が得られなかった時期が含まれており、研究全体としては、さらなるリクルートが必要な状態となっている。候補となるメチル化は得られているものの、期間を延長して研究を進めることとした。
糖尿病性腎症の腎臓DNAメチル化異常の同定については、順調に研究を進め、糖尿病性腎症に伴うeGFR低下と関連するメチル化異常を見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
尿中DNAメチル化解析による腎機能悪化症例の層別化について、Infinium methylation EPIC kitを用いた解析を新たな症例について進める。既存のマーカーとの比較、明らかにしたDNAメチル化マーカーとの比較を行い、予後を判別できるマーカーDNAメチル化の導出を目指す。
糖尿病性腎症のDNAメチル化異常については、異常DNAメチル化を呈する遺伝子の免疫染色により発現への影響を解析する。さらに、臨床データとの関連性の解析、in vitroによる検討などを進めて、得られたDNAメチル化異常遺伝子の意義を明らかにする。
糖尿病性腎症の進展には、虚血の関与も明らかになっている。DNAメチル化異常の成立に関わる因子として腎臓虚血に着目する。これまでに明らかにした異常DNAメチル化が生じる遺伝子を指標として、モデルでの解析を進める。
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Report
(3 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Methylation pattern of urinary DNA as a marker of kidney function decline in diabetes.2020
Author(s)
Marumo T, Hoshino J, Kawarazaki W, Nishimoto M, Ayuzawa N, Hirohama D, Yamanouchi M, Ubara Y, Okaneya T, Fujii T, Yuki K, Atsumi Y, Sato A, Arai E, Kanai Y, Shimosawa T, Fujita T.
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Journal Title
BMJ Open Diabetes Res Care
Volume: 8
Issue: 1
Pages: e001501-e001501
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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