IgA腎症の粘膜応答異常に関与する樹状細胞、B細胞およびT細胞サブセットの解明

Research Project

Project/Area Number	20K08643
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 53040:Nephrology-related
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	木原正夫順天堂大学, 医学部, 准教授 (50512604)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	鈴木仁順天堂大学, 医学部, 教授 (10468572) 鈴木祐介順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (70372935)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	IgA腎症 / 形質細胞様樹状細胞 / APRIL / TLR9 / 樹状細胞 / plasmacytoid DC / Gd-IgA1 / B細胞 / T細胞 / 粘膜応答異常
Outline of Research at the Start	IgA腎症はしばしば上気道炎や腸炎を契機に増悪することから、粘膜免疫異常が深く関与すると想定されているが、発症・進展の鍵となる糖鎖異常IgA1(Gd-IgA1)の産生機序は明らかではない。外来抗原によるToll like receptor (TLR)の活性化を起因に、粘膜関連リンパ組織において粘膜型IgAの産生に関係する「樹状細胞のサブセット」と「Follicular T細胞」を介したB細胞のクラススイッチが糖鎖異常IgA1を誘導するという仮説のもと、IgA腎症自然発症モデルマウスを用い、胚中心B細胞との共培養の系にて主な粘膜応答部位の同定と糖鎖修飾異常IgA1産生の一連の機序の解明を行う。
Outline of Annual Research Achievements	IgA腎症（IgAN）の病態において重要な役割を担う糖鎖異常IgA(Gd-IgA)産生に対する樹状細胞（DC）の関与について検証を実施している。IgAN自然発症モデルマウス(gddY)を用いた検証ではgddYマウス由来のDC、特にplasmacytoid DC（pDC)はB細胞との共培養によりIgA産生を強く誘導することを示した。ヒト扁桃を用いた検証ではIgAN患者由来の口蓋扁桃においてpDCが増加しており、その細胞比率は扁桃細胞培養上清中のGd-IgA1産生量、また扁桃単核細胞におけるToll-like receptor（TLR）9やa proliferation-inducing ligand (APRIL)のmRNA発現との相関することを見出した。さらにMagnetic cell sorting (MACS)法を用いてpDCを除去した扁桃細胞にsortingしたpDCを加え培養することで有意にGd-IgA1産生量が増加することを示した。上記結果より、IgA腎症患者の口蓋扁桃で増加したpDCがGd-IgA1の産生に寄与する可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 病態の鍵を握る糖鎖異常IgAの産生にplasmacytoid DCが関与することを示唆する結果が得られたものの、in vitroのみの検証であり、生体内におけるpDCの役割については更なる検証が必要である。
Strategy for Future Research Activity	pDC上のTLR9活性化の糖鎖異常IgA産生への関与について検証する。抗mPDCA1抗体投与にて予めpDCを除去したddYマウスに対して、pDCおよびB細胞と両者を活性化するCpG-ODNの経鼻投与を行い血清中の糖鎖異常IgA値に変化があるか検証する。