ROCK2-induced metabolic rewiring in diabetic kidney disease

• Project/Area Number: 20K08645
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53040:Nephrology-related
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: Matoba Keiichiro 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20459647)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 糖尿病 / 糖尿病腎症 / 糖尿病性腎症 / 慢性腎臓病 / 糸球体上皮細胞 / ROCK / ROCK2 / PPARα / Rho-kinase / 尿細管間質 / 糖尿病性腎臓病

Outline of Research at the Start

糖尿病腎症の病期進行にともなう生命予後とQOL悪化への対策が急務となっている。申請者らは、糖尿病のマウスおよびヒト腎組織でROCKシグナルが活性化される点に着目し、ROCKの阻害が糖尿病腎症の進展を抑制することを報告した。さらに、ROCKアイソフォームに対する選択的な治療アプローチが、腎構成細胞のエネルギー代謝改善に有効であることを予備的な検討において見出した。本研究は、尿細管間質で高度に発現するROCK2アイソフォームに着目し、これを介したエネルギー代謝異常による糖尿病腎症の発症機序を解明することを目的とする。本研究の成果は、ROCK2を標的とした糖尿病腎症の治療薬開発につながるものである。

Outline of Final Research Achievements

Podocyte loss is a common feature of diabetic nephropathy. We described that podocyte Rho associated coiled-coil containing protein kinase 2 (ROCK2) is activated in rodent models and patients with diabetes. Podocyte-specific ROCK2 deletion mice were resistant to albuminuria, glomerular fibrosis, and podocyte loss in multiple animal models of diabetes. RNA-sequencing of ROCK2-ablated podocytes provided evidence indicating ROCK2 as a critical regulator of cellular metabolism. In particular, ROCK2 serves as a suppressor of peroxisome proliferator-activated receptors α (PPARα), which negatively regulate the transcription of genes involved in fatty acid oxidation and consequently induce podocyte death. Our data suggest ROCK2 as an essential regulator of podocyte energy homeostasis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

糖尿病腎症は糖尿病患者の生命予後を規定する血管併発症であり、生活の質を維持するためにも病態の進行抑制が求められる。本研究から、ROCK2が腎エネルギー代謝と腎症の進行を制御する重要なシグナル分子であることが明らかになり、ROCK2を標的とした創薬と腎症に対する新たな治療戦略確立へ向けた大きな第一歩となった。ROCK2は糖尿病腎症のみならず、悪性腫瘍や中枢神経疾患など、広範な疾病の病態に関与しており、本研究をさらに発展させることで、「細胞内シグナル伝達異常」という観点から様々な疾患の病因解明、診断、創薬に向けたシーズ探索が可能となる。

Research Products

• [Journal Article] Rho-kinase inhibitor restores glomerular fatty acid metabolism in diabetic kidney disease (2023)
  • Author(s): Nagai Yosuke、Matoba Keiichiro、Yako Hideji、Ohashi Shinji、Sekiguchi Kensuke、Mitsuyoshi Etsuko、Sango Kazunori、Kawanami Daiji、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 649 Pages: 32-38
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.088
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rho-associated, coiled-coil?containing protein kinase 1 regulates development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism (2022)
  • Author(s): Nagai Yosuke、Matoba Keiichiro、Takeda Yusuke、Yako Hideji、Akamine Tomoyo、Sekiguchi Kensuke、Kanazawa Yasushi、Yokota Tamotsu、Sango Kazunori、Kawanami Daiji、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • Journal Title: Kidney International Volume: 102 Issue: 3 Pages: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.04.021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ROCK2-induced metabolic rewiring in diabetic podocytopathy (2022)
  • Author(s): Matoba Keiichiro、Takeda Yusuke、Nagai Yosuke、Sekiguchi Kensuke、Ukichi Rikako、Takahashi Hiroshi、Aizawa Daisuke、Ikegami Masahiro、Tachibana Toshiaki、Kawanami Daiji、Kanazawa Yasushi、Yokota Tamotsu、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 341-341
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03300-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Monitoring leukocyte migration during atherosclerosis in vivo. (2022)
  • Author(s): Matoba K.
  • Journal Title: Methods Mol Biol. Volume: 2419 Pages: 475-479
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-1924-7_28
  • ISBN: 9781071619230, 9781071619247
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of individualized dietary advice compared with conventional dietary advice for adults with type 2 diabetes: A randomized controlled trial. (2022)
  • Author(s): Omura Y, Murakami K, Matoba K, Nishimura R, Sasaki S.
  • Journal Title: Nutr Metab Cardiovasc Dis. Volume: 32 Issue: 4 Pages: 1035-1044
  • DOI: 10.1016/j.numecd.2021.11.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Renal ROCK activation and its pharmacological inhibition in patients with diabetes. (2021)
  • Author(s): Matoba K, Sekiguchi K, Nagai Y, Takeda Y, Takahashi H, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R.
  • Journal Title: Front Pharmacol. Volume: 12 Pages: 738121-738121
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.738121
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Myeloid Kruppel-like factor 2 is a critical regulator of metabolic inflammation (2020)
  • Author(s): Sweet DR, Vasudevan NT, Fan L, Booth CE, Keerthy KS, Liao X, Vinayachandran V, Takami Y, Tugal D, Sharma N, Cha ER, Zhang L, Qing Y, Gers SL, Fu C, Wynshaw-Boris A, Sangwung P, Nayak L, Holvoet P, Matoba K, Lu Y, Zhou G, Jain MK
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 11 Issue: 1 Pages: 5872-5872
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19760-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The thromboprotective effect of traditional Chinese medicine Tongji 2 granules is dependent on anti-inflammatory activity by suppression of NF-κB pathways (2020)
  • Author(s): Zhou L, Lapping S, Liao X, Lu Y, Zhou G, Matoba K, Vasudevan N, Wang L, Nayak L
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15 Issue: 11 Pages: e0241607-e0241607
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241607
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The physiology, pathology, and therapeutic interventions for ROCK isoforms in diabetic kidney disease (2020)
  • Author(s): Matoba K*, Takeda Y, Nagai Y, Sekiguchi K, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • Journal Title: Frontiers in Pharmacology Volume: 11 Pages: 585633-585633
  • DOI: 10.3389/fphar.2020.585633
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ROCK Inhibition May Stop Diabetic Kidney Disease (2020)
  • Author(s): Keiichiro Matoba, Yusuke Takeda, Yosuke Nagai, Yasushi Kanazawa , Daiji Kawanami, Tamotsu Yokota, Kazunori Utsunomiya, Rimei Nishimura
  • Journal Title: JMA Journal Volume: 3 Issue: 3 Pages: 154-163
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0014
  • NAID: 130007905816
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endothelial dysfunction in diabetes (2020)
  • Author(s): Takeda Y, Matoba K*, Sekiguchi K, Nagai Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 8 Issue: 7 Pages: 182-182
  • DOI: 10.3390/biomedicines8070182
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ROCK1の遺伝的欠損および薬理的阻害は腎糸球体の脂質エネルギー代謝機構を改善させる (2022)
  • Author(s): 永井 洋介, 的場 圭一郎, 関口 賢介, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 八子 英司, 三五 一憲, 川浪 大治, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会・第27回日本糖尿病眼学会総会
• [Presentation] 腎尿細管ROCK2の慢性腎臓病進展における病態的意義 (2022)
  • Author(s): 関口 賢介, 的場 圭一郎, 大橋 慎史, 光吉 悦子, 浮地 里佳子, 永井 洋介, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会・第27回日本糖尿病眼学会総会
• [Presentation] 糖尿病性腎症研究の最新知見 糖尿病性腎臓病の成因としての骨腎連関の意義とRho-kinaseの関与 (2022)
  • Author(s): 川浪 大治, 高士 祐一, 前田 泰孝, 的場 圭一郎, 豊川 恭子, 小田 直樹, 永井 洋介, 竹田 裕介, 宇都宮 一典, 南 昌江, 西村 理明
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会・第27回日本糖尿病眼学会総会
• [Presentation] ROCK2による褐色化抑制を介した内臓脂肪蓄積機構 (2022)
  • Author(s): 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 関口 賢介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ROCK1による腎糸球体脂質エネルギー代謝機構 (2022)
  • Author(s): 永井 洋介, 的場 圭一郎, 八子 英司, 関口 賢介, 浮地 里佳子, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 三五 一憲, 川浪 大治, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 慢性腎臓病における腎尿細管ROCK2の病態学的役割の検討 (2022)
  • Author(s): 関口 賢介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 永井 洋介, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖尿病腎症の腎組織におけるROCK活性化と治療意義 (2022)
  • Author(s): 的場 圭一郎, 関口 賢介, 永井 洋介, 高橋 紘, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会総会
• [Presentation] 腎糸球体ROCK2のエネルギー代謝異常を介した糖尿病腎症の進展機序. (2021)
  • Author(s): 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 永井 洋介, 浮地 里佳子, 関口 賢介, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ROCK1/AMPK axisによる脂肪酸の利用障害を介した糖尿病腎症進展機構. (2021)
  • Author(s): 永井 洋介, 的場 圭一郎, 関口 賢介, 浮地 里佳子, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 八子 英司, 三五 一憲, 川浪 大治, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 腎尿細管ROCK2の慢性腎臓病における病態意義の検討. (2021)
  • Author(s): 関口 賢介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 永井 洋介, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 血管内皮ROCK2欠損は白色脂肪細胞の褐色化を介して糖・脂質代謝を改善する. (2021)
  • Author(s): 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 関口 賢介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ROCK1/AMPK axisを介した脂肪酸の利用障害による糖尿病性腎臓病進展機構. (2021)
  • Author(s): 永井 洋介, 的場 圭一郎, 関口 賢介, 浮地 里佳子, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 川浪 大治, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 血管内皮ROCK2は白色脂肪細胞の褐色化抑制を介して糖・脂質代謝を制御する. (2021)
  • Author(s): 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 浮地 里佳子, 関口 賢介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明.
  • Organizer: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] ROCK2-mediated podocyte dysfunction in diabetic nephropathy. (2021)
  • Author(s): Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R.
  • Organizer: American Diabetes Association's 81st Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism. (2021)
  • Author(s): Nagai Y, Matoba K, Sekiguchi K, Ukichi R, Takeda Y, Akamine T, Kanzawa Y, Utsunomiya K, Nishimura R.
  • Organizer: American Diabetes Association's 81st Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inhibition of endothelial ROCK2 induces fat browning to improve metabolic dysfunction. (2021)
  • Author(s): Takeda Y, Matoba K, Nagai Y, Ukichi R, Sekiguchi K, Akamine T, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R.
  • Organizer: American Diabetes Association's 81st Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R (2020)
  • Author(s): Renal distribution and expression analysanalysis is of ROCK isoforms in diabetic kidney disease
  • Organizer: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Ablation of endothelial ROCK2 promotes fat browning and improves metabolic dysfunction (2020)
  • Author(s): Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • Organizer: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism (2020)
  • Author(s): Nagai Y, Matoba K, Takeda Y, Akamine T, Yokota T, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • Organizer: American Diabetes Association's 80th Scientific Sessions
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Differential expression of ROCK isoforms in diabetic kidney disease (2020)
  • Author(s): Matoba K, Takeda Y, Nagai Y, Akamine T, Kanazawa Y, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • Organizer: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Endothelial ROCK2 blockade promotes fat browning and improves metabolic dysfunction (2020)
  • Author(s): Takeda Y, Matoba K, Kawanami D, Nagai Y, Kanazawa Y, Yokota T, Utsunomiya K, Nishimura R
  • Organizer: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting（
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ROCK1/AMPK axis regulates the development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid utilization (2020)
  • Author(s): Nagai Y, Matoba K, Takeda Y, Akamine T, Kanazawa Y, Yokota T, Kawanami D, Utsunomiya K, Nishimura R
  • Organizer: European Association for the Study of Diabetes 56th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎糸球体ROCK2の生理的機能と糖尿病腎症における病態意義 (2020)
  • Author(s): 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 永井 洋介, 赤嶺 友代, 金澤 康, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 血管内皮ROCK2欠損は白色脂肪細胞の褐色化を介して糖・脂質代謝を改善する (2020)
  • Author(s): 竹田 裕介, 的場 圭一郎, 永井 洋介, 金澤 康, 川浪 大治, 横田 太持, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ROCK1/AMPK axisによる脂肪酸の利用障害を介した糖尿病腎症進展機構 (2020)
  • Author(s): 永井 洋介, 的場 圭一郎, 竹田 裕介, 赤嶺 友代, 横田 太持, 川浪 大治, 八子 英司, 三五 一憲, 宇都宮 一典, 西村 理明
  • Organizer: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] ポストSGLT2阻害薬時代の糖尿病性腎臓病の新規治療戦略 低分子量Gタンパク質シグナル異常と腎障害 (2020)
  • Author(s): 的場 圭一郎
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会年次学術集会
• [Book] 糖尿病性腎臓病の病態と治療 (2021)
  • Author(s): 的場 圭一郎, 宇都宮 一典.
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] 臨床栄養・管理栄養士として知っておきたい！「糖尿病診療ガイドライン2019」改定のポイント (2020)
  • Author(s): 的場 圭一郎
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 医歯薬出版
• [Book] Diabetes Strategy・座談会 糖尿病の食事療法 ～新しいガイドラインの考え方～ (2020)
  • Author(s): 的場 圭一郎
  • Total Pages: 1
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] 糖尿病合併症・糖尿病透析予防指導の在り方と課題 病期に応じた糖尿病性腎症の治療 (2020)
  • Author(s): 的場 圭一郎
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 日本糖尿病合併症学会
• [Book] JMS・Medical Frontline 未来からの提言 (2020)
  • Author(s): 的場 圭一郎
  • Total Pages: 6
  • Publisher: The Japan Medical Society
• [Book] 内科・いま知っておきたい！内科最新トピックス (2020)
  • Author(s): 的場 圭一郎, 西村 理明
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 南江堂
• [Book] 機能性食品と薬理栄養・糖尿病・代謝疾患と食事療法 (2020)
  • Author(s): 的場 圭一郎
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 日本機能性食品医用学会
• [Remarks] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/keiichiro.matoba