TGF-betaシグナルに着目した栄養障害型表皮水疱症の線維化メカニズム
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20K08646
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53050:Dermatology-related
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
赤坂 英二郎 弘前大学, 医学研究科, 教授 (30436034)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 表皮水疱症 / 栄養障害型表皮水疱症 / 線維化 / VII型コラーゲン / TGF-beta / マトリックスメタロプロテイナーゼ / インテグリン / トロンボスポンディン-1 / 活性酸素 |
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| Outline of Research at the Start |
劣性栄養障害型表皮水疱症 (RDEB)は皮膚の水疱・びらんを特徴とし最終的に重篤な線維化を呈する疾患である．一般に臓器の線維化は線維芽細胞のTGF-βシグナル活性化により生ずるが，RDEBの皮膚線維芽細胞におけるTGF-βシグナル活性化機構は明らかになっていない．本研究では，RDEBの重篤な線維化に対する新規治療法開発の基礎とするため，RDEB患者の皮膚線維芽細胞およびRDEBモデルマウス皮膚をもちいて，RDEB皮膚におけるTGF-βシグナル活性化機構を明らかにし，そのシグナルを阻害する物質を用いてRDEBの重篤な線維化を抑制できるかどうか検討することとした．
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| Outline of Annual Research Achievements |
1) Latent TGF-β を添加し，TGF-β シグナルおよび線維化関連タンパクの発現を評価した．各種阻害剤はすべて培養RDEBF のLatent TGF-β 活性化を抑制したが，とくにROS 阻害剤は抑制効果が高かった．またsiRNA を用いた検討では，インテグリンβ5 およびMMP-2とROSを阻害した際に強く抑制された．以上より，RDEBFにおいては主としてインテグリンβ5，MMP-2，ROS がLatent TGF-β 活性化に関与していると考えられた．
2) RDEB 角化細胞(RDEBK)の皮膚線維化に及ぼす影響を調べるため，RDEBF とRDEBK を三次元培養し3D-RDEB 培養皮膚モデルを作成した．各種阻害剤存在下でTGF-β シグナルおよび維化を評価した．RDEBK とRDEBF を共培養した際には，RDEBK と正常線維芽細胞，正常角化細胞とRDEBF という組み合わせと比較して，有意にRDEBK およびRDEBF におけるTGF-β 活性や線維化関連タンパクの発現が上昇していた．RDEB における線維化にはRDEBK とRDEBFの相互作用が重要な役割を果たしており,いずれかをcollection することで，重篤な線維化を抑制できる可能性が示唆された．
3) VII 型コラーゲンコーティング後にRDEBF を培養したところ，Latent TGF-βの活性化が抑制された．このころからVII 型コラーゲン自体が活性化因子の発現や機能を抑制することで，TGF-β シグナルを制御していると考えられた．
以上より，RDEBのの線維化には角化細胞と線維芽細胞のTGF-βシグナルを介した相互作用があり，特にMMPとROSの関与が大きいことが明らかになり，いずれかの細胞でMMPとROSを阻害することで線維化の抑制が可能性が示唆された．
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Report
(4 results)
Research Products
(15 results)
