自己炎症性角化症におけるプレシジョンメディシンの開発

• Project/Area Number: 20K08648
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 武市 拓也 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30754931)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 角化異常症 / 自己炎症 / 遺伝性皮膚疾患

Outline of Research at the Start

研究期間内に以下の3点を行う。
1. 既存の遺伝子変異がないAiKD患者のDNAを用いて、全エクソームシークエンス法等で、新規病因遺伝子を同定する。
2. 同定された新規病因遺伝子と、既存の遺伝子変異を持つ患者の表現型を比較して、その相違点を詳細に分析する。集積されたAiKD患者を、その遺伝子型に基づいて分類し、使用されている薬剤について調べ、その薬効について検討する。
3. AiKDモデルマウス・モデル細胞の樹立と治療薬候補製剤の検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、自己炎症性角化症の包括的病態解明を目指し、各々の患者に適したプレシジョンメディシン開発に直結する基礎的データを得ることである。
研究計画にしたがって、2023年度は、病因遺伝子が明らかにされていない汎発性膿疱性乾癬 (generalized pustular psoriasis: GPP) と毛孔性紅色粃糠疹症例において、全エクソームシークエンス法で新規病因遺伝子を同定を行い、発症年齢、皮疹の分布や性状、他臓器合併症の有無などを調べ、新規の遺伝型について包括的に解析した。そして、皮膚組織を使った免疫組織化学を施行した。
日本人のGPP患者24例の遺伝学的解析と統計解析を行った結果、GPP患者集団では、一般人と比べて、2つのMEFV遺伝子バリアント(p.Arg202Glnとp.Ser503Cys)を持つ頻度が高いことがわかった。さらに、この24例に加え、その他の無菌性膿疱を形成する膿疱性皮膚疾患(急性汎発性発疹性膿疱症、稽留性肢端性皮膚炎など)を加えた34例(GPP24例+GPP以外の膿疱性皮膚疾患10例)で同様の解析を行ったところ、この集団でも、上述の2つのMEFV遺伝子バリアントを持つ頻度が高いことがわかり、これらをまとめて報告した。今回の発見により、MEFV遺伝子のバリアントを持つGPP患者は、パイリンインフマソーム関連の炎症経路の異常と、その結果としてのインターロイキン1βやインターロイキン18の産生の上昇などの発症メカニズムを有する可能性が示された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

現在、3系統の自己炎症性角化症モデルマウスの樹立・解析を進めているが、マウスの繁殖等の問題があり、やや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

自己炎症性角化症モデルマウスの発現解析と薬剤投与実験を完了し、論文発表する計画である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] St John’s Institute of Dermatology/King’s College London (Guy’s Campus)/London(英国)
• [Int'l Joint Research] St John’s Institute of Dermatology/King’s College London (Guy’s Campus)/London(英国)
• [Journal Article] 自己炎症性角化症に関する近年のトピック (2024)
  • Author(s): 大見 修也, 武市 拓也, 吉川 剛典, 秋山 真志
  • Journal Title: 皮膚科 Volume: 5 Pages: 75-79
• [Journal Article] 特集 psoriatic disease～全身疾患へのアプローチ～ 臨床例 ステロイド投与を回避できた腎不全合併汎発性膿疱性乾癬の治療例 (2023)
  • Author(s): 宿院 梨衣, 小泉 遼, 武市 拓也, 室 慶直, 秋山 真志
  • Journal Title: 皮膚病診療 Volume: 45 Issue: 10 Pages: 896-899
  • DOI: 10.24733/pd.0000003520
  • ISSN: 0387-7531
  • Year and Date: 2023-10-01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The use of certolizumab pegol to successfully treat generalized pustular psoriasis combined with psoriatic uveitis. (2023)
  • Author(s): Yatsuzuka K, Matsumoto T, Sakane Y, Fukaura R, Takeichi T, Akiyama M, Murakami M.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 50 Issue: 6
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16704
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful combination therapy of bimekizumab and granulocyte monocyte adsorption apheresis for generalized pustular psoriasis complicated with microscopic polyangiitis. (2023)
  • Author(s): Shukuin R, Koizumi H, Ebata A, Imai S, Yamashita Y, Ogawa-Momohara M, Takeichi T, Muro Y, Takami N, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 50 Issue: 6
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16707
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ichthyotic skin phenotype induced by the chronic activation of Toll-like receptor 2, and autoinflammation. (2023)
  • Author(s): Takeichi T, Muro Y, Akiyama M.
  • Journal Title: Br J Dermatol. Volume: 189 Issue: 2 Pages: 252-252
  • DOI: 10.1093/bjd/ljad122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mild generalised pustular psoriasis patient with a heterozygous hypomorphic MPO variant successfully treated with granulocyte and monocyte adsorption apheresis. (2023)
  • Author(s): Takeichi T, Yoshikawa T, Iqbal MN, Farooq M, Taki T, Muro Y, Shimomura Y, Seishima M, Akiyama M.
  • Journal Title: Exp Dermatol. Volume: 32 Issue: 9 Pages: 1557-1562
  • DOI: 10.1111/exd.14846
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Patients with keratinization disorders due to ABCA12 variants showing pityriasis rubra pilaris phenotypes. (2023)
  • Author(s): Takeichi T, Hamada T, Yamamoto M, Ito Y, Kawaguchi A, Kobashi H, Yoshikawa T, Koga H, Ishii N, Nakama T, Muro Y, Ogi T, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 51 Issue: 1 Pages: 101-105
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16967
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generalized pustular psoriasis that developed in a patient with an <i>NFKB2</i> variant (2023)
  • Author(s): Wada S, Namiki T, Ebata A, Takeichi T, Akiyama M, Yamada M, Hijikata A, Shimomura Y, Kanegane H, Okiyama N.
  • Journal Title: JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft Volume: 22 Issue: 1 Pages: 118-120
  • DOI: 10.1111/ddg.15273
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JAKと皮膚の炎症 (2023)
  • Author(s): 澤崎 百合香, 武市 拓也, 秋山 真志
  • Journal Title: 皮膚科 Volume: 3 Pages: 714-718
• [Journal Article] Development of pemphigus vegetans and exacerbation of pemphigus foliaceus after secukinumab loading in a patient with complicated generalized pustular psoriasis and pyoderma gangrenosum. (2023)
  • Author(s): Minai L, Takeichi T, Ogawa Y, Honobe-Tabuchi A, Okamoto T, Mitsui H, Shimada S, Akiyama M, Kawamura T.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 50 Issue: 2 Pages: 245-249
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16563
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Current understanding of the phenotypic spectrum of patients with NLRP1 variants. (2023)
  • Author(s): Takeichi T, Akiyama M.
  • Journal Title: Br J Dermatol. Volume: 188 Issue: 2 Pages: 160-167
  • DOI: 10.1093/bjd/ljac036
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epithelioid cell granuloma formation in CARD14-associated papulosquamous eruptions. (2022)
  • Author(s): Takeichi T, Ikeda K, Muro Y, Ogi T, Morizane S, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol. Volume: 36 Issue: 5
  • DOI: 10.1111/jdv.17890
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【好中球が関わる皮膚疾患update】膿疱性乾癬における好中球の関与update (2022)
  • Author(s): 武市 拓也
  • Journal Title: Derma Volume: 324 Pages: 27-31
• [Journal Article] 【皮膚科学研究に応用できる最新テクニックとアプローチ】稀少疾患の遺伝子解析 (2022)
  • Author(s): 江畑 葵, 武市 拓也, 秋山 真志
  • Journal Title: 皮膚科 Volume: 2 Pages: 496-503
• [Journal Article] 自己炎症性疾患と自己炎症性角化症 自己炎症性角化症診療アップデート (2022)
  • Author(s): 武市 拓也
  • Journal Title: 日本皮膚科学会雑誌 Volume: 132 Pages: 2501-2505
• [Journal Article] Autoinflammatory Keratinization Disease With Hepatitis and Autism Reveals Roles for JAK1 Kinase Hyperactivity in Autoinflammation. (2022)
  • Author(s): Takeichi T, Lee JYW, Okuno Y, Miyasaka Y, Murase Y, Yoshikawa T, Tanahashi K, Nishida E, Okamoto T, Ito K, Muro Y, Sugiura K, Ohno T, McGrath JA, Akiyama M.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 12 Pages: 737747-737747
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.737747
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Trend in Dermatology 自己炎症性角化症ってどんな病気? (2021)
  • Author(s): 武市 拓也
  • Journal Title: 皮膚アレルギーフロンティア Volume: 19 Pages: 98-99
• [Journal Article] 自己炎症性角化症の疾患概念と最近の話題について (2021)
  • Author(s): 武市 拓也
  • Journal Title: 日本医事新報 Volume: 5096 Pages: 56-57
• [Journal Article] A patient with CARD14-associated papulosquamous eruptions showing atopic dermatitis-like features. (2021)
  • Author(s): Takeichi T, Terawaki S, Kubota Y, Ito Y, Tanahashi K, Muro Y, Akiyama M.
  • Journal Title: J Eur Acad Dermatol Venereol. Volume: 35 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/jdv.16799
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systemic inflammatory diseases due to germ line EGFR mutations, with features suggestive of autoinflammatory keratinization diseases. (2021)
  • Author(s): Takeichi T, Akiyama M.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 48 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15612
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generalized pustular psoriasis associated with systemic lupus erythematosus successfully treated with secukinumab. (2021)
  • Author(s): Akaji K, Nakagawa Y, Kakuda K, Takafuji M, Kiyohara E, Murase C, Takeichi T, Akiyama M, Fujimoto M.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 48 Issue: 1
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15645
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two Cases of Porokeratosis with MVD Mutations, in Association with Bullous Pemphigoid. (2021)
  • Author(s): Arisawa Y, Ito Y, Tanahashi K, Muro Y, Ogi T, Takeichi T, Akiyama M.
  • Journal Title: Acta Derm Venereol. Volume: 101 Issue: 3 Pages: adv00423-adv00423
  • DOI: 10.2340/00015555-3764
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 自己炎症性角化症の診断と治療を学ぼう (2023)
  • Author(s): 武市 拓也
  • Organizer: 第122回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] 二世代に渡って発症した膿疱性乾癬の症例 (2023)
  • Author(s): 坂井田 恵利, 磯部 里香子, 堀田 美麗, 村上 めぐみ, 花井 有里子, 満間 照之, 武市 拓也
  • Organizer: 第122回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] 顆粒球単球吸着除去療法が有効であったMPOのバリアントを持つ汎発性膿疱性乾癬の一例 (2023)
  • Author(s): 後藤 文音, 武市 拓也, 吉川 剛典, 滝 奉樹, 室 慶直, 下村 裕, 清島 真理子, 秋山 真志
  • Organizer: 第305回日本皮膚科学会東海地方会
• [Presentation] Pneumocystis pneumonia in a patient with severe generalized pustular psoriasis treated with biologics (2023)
  • Author(s): Haruka Noguchi, Takuya Takeichi, Shunsaku Hayai, Masato Yoshikawa, Yoshinao Muro, Masashi Akiyama
  • Organizer: 第38回日本乾癬学会学術大会
• [Presentation] 自己炎症性角化症の病態と多彩な臨床像 (2022)
  • Author(s): 武市 拓也
  • Organizer: 第121回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] IL36RN遺伝子に複合ヘテロ接合変異を有する小児汎発性膿疱性乾癬(GPP)の1例 (2022)
  • Author(s): 片岡 晃希, 岩田 昌史, 江畑 葵, 加来 洋, 武市 拓也, 秋山 真志, 大日 輝記
  • Organizer: 第121回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] Circinate and annular pustular psoriasisの1例 (2022)
  • Author(s): 榊原 絵美優, 岩田 昌史, 加来 洋, 大日 輝記, 武市 拓也
  • Organizer: 第121回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] セクキヌマブが著効した汎発性膿疱性乾癬の3例 (2022)
  • Author(s): 浅川 理子, 岡本 崇, 木下 真直, 福島 有貴, 小川 陽一, 島田 眞路, 川村 龍吉, 武市 拓也, 秋山 真志, 杉浦 一充, 塚本 克彦
  • Organizer: 第37回日本乾癬学会学術大会
• [Presentation] DNA複製ストレス反応の変化が毛孔性紅色粃糠疹5型の自然治癒現象を誘導する (2022)
  • Author(s): 宮内 俊成, 鈴木 翔多朗, 竹田 真依, Teng Peh Jin, 相庭 昌之, 夏賀 健, 藤田 靖幸, 清水 宏, 氏家 英之, 坂本 泰子, 武市 拓也, 秋山 真志, 乃村 俊史
  • Organizer: 第427回日本皮膚科学会北海道地方会
• [Presentation] Autoinflammatory keratinization disease with hepatitis/autism reveals roles for JAK1 hyperactivity. (2022)
  • Author(s): Takuya Takeichi, John Y. W. Lee, Yusuke Okuno, Yuki Miyasaka, Yuya Murase, Takenori Yoshikawa, Kana Tanahashi, Emi Nishida, Tatsuya Okamoto, Komei Ito, Yoshinao Muro, Kazumitsu Sugiura, Tamio Ohno, John A. McGrath, Masashi Akiyama
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会第47回年次学術大会・総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 顆粒球単球吸着除去療法とビメキズマブの併用で救命し得た汎発性膿疱性乾癬の1例 (2022)
  • Author(s): 宿院 梨衣, 小泉 遼, 江畑 葵, 鈴木 由以佳, 今井 聡子, 山下 雄太, 桃原 真理子, 武市 拓也, 室 慶直, 高見 徳人, 秋山 真志
  • Organizer: 第302回日本皮膚科学会東海地方会
• [Presentation] 自己炎症性角化症 JAK1遺伝子の機能獲得型バリアントによる新たな自己炎症性角化症 (2022)
  • Author(s): 武市 拓也
  • Organizer: 第52回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
• [Presentation] 自己炎症性角化症の病態メカニズムと汎発性膿疱性乾癬におけるIL-36の関わり (2022)
  • Author(s): 武市 拓也
  • Organizer: 第52回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
• [Presentation] 遺伝性皮膚疾患研究の最前線 (2021)
  • Author(s): 武市拓也
  • Organizer: 第120回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] 好中球関連皮膚疾患 Up to date 好中球関連皮膚疾患としての汎発性膿疱性乾癬 (2021)
  • Author(s): 武市拓也
  • Organizer: 第120回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] 経過観察中に水疱性類天疱瘡を発症した、MVD遺伝子変異を有する高齢発症の汗孔角化症の2例 (2021)
  • Author(s): 有沢友希、武市拓也、伊藤靖敏、棚橋華奈、室慶直、荻朋男、秋山真志
  • Organizer: 第17回加齢皮膚医学研究会
• [Presentation] Autoinflammatory keratinization diseases: new concepts and entities. (2021)
  • Author(s): Takuya Takeichi
  • Organizer: The XIII International Congress of Dermatology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Psoriasis-like skin lesions in a patient carrying MEFV variants. (2021)
  • Author(s): Yoshikawa T, Takeichi T, Ogi T, Akiyama M.
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
• [Presentation] 自己炎症性角化症診療2020 (2020)
  • Author(s): 武市拓也
  • Organizer: 第119回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] GPP研究update―遺伝的背景と自己炎症を中心に― (2020)
  • Author(s): 武市拓也
  • Organizer: 第35回日本乾癬学会学術大会
• [Presentation] 水疱性類天疱瘡を合併した汗孔角化症の1例 (2020)
  • Author(s): 有沢友希、武市拓也、棚橋華奈、秋山真志
  • Organizer: 第464回日本皮膚科学会京滋地方会田中俊宏教授退任記念地方会
• [Presentation] Acute generalized exanthematous pustulosis triggered by acetaminophen in an IL36RN variant allele heterozygote. (2020)
  • Author(s): Chiaki Murase, Takuya Takeichi, Kazumitsu Sugiura, Masashi Akiyama
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [Presentation] Discovering and identifying novel genetic pathomechanisms for autoinflammatory keratinization diseases (2020)
  • Author(s): Takuya Takeichi
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of The Japanese Society for Investigative Dermatology
• [Book] New and Emerging Entities in Dermatology and Dermatopathology, Chapter: Autoinflammatory Keratinization Diseases (2021)
  • Author(s): Takuya Takeichi, Masashi Akiyama
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9783030800260