Strategy to overcome the refractoriness of hematological malignancies through inhibition of intracellular signaling and immune enhancement
Project/Area Number |
20K08726
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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Research Institution | Dokkyo Medical University (2021-2022) The University of Tokyo (2020) |
Principal Investigator |
Imai Yoichi 獨協医科大学, 医学部, 教授 (10345209)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 寛 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (40448593)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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Keywords | AML / TIGIT / CD155/CD112 / MM / HDAC inhibitor / Akt inhibitor / Acute myeloid leukemia / CD155 / CD112 / DNAM-1 / NK-92 / 多発性骨髄腫 / HDAC / AKT / HDAC阻害薬 / CUDC-907 / セレブロン / レナリドミド / FLT3 / 抗体療法 / HDAC阻害剤 / 免疫チェックポイント / 治療抵抗性 |
Outline of Research at the Start |
本研究では、多発性骨髄腫とAMLに対して低分子化合物を用いて抗腫瘍作用と免疫賦活化の両面から高い治療効果を発揮し難治性を克服する新規治療法の開発基盤を確立する。 (1) HDAC及びAKTの阻害による抗腫瘍効果と免疫賦活化による難治性の克服の臨床応用にむけて、臨床検体への効果の解析とマウス骨髄腫モデルを用いたin vivo preclinical studyを行う。 (2) FLT3阻害薬などの低分子化合物による免疫賦活化の可能性の検討とそれを利用したAML新規治療法の開発し、合併症なく腫瘍細胞に対する同種免疫を活性化する新たな治療法を開発する。
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Outline of Final Research Achievements |
Acute myeloid leukemia (AML) relapse is related to escape from antitumor immunity. Binding of TIGIT on natural killer (NK) and T cells to CD155/CD112 in tumors is supposed to be inhibitory for antitumor immunity. CD155 and CD112 expression was specifically downregulated by FLT3 inhibition in FLT3-mutated cell lines. Direct cytotoxicity and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) against these cells by NK cells were enhanced. In addition, the HDAC inhibitor suppressed the growth of drug-resistant multiple myeloma (MM) cell lines and enhanced ADCC of therapeutic antibodies by upregulating natural killer group 2D (NKG2D) ligands in MM cells. CRBN-deficient cells showed lenalidomide-induced upregulation of phosphorylated glycogen synthase kinase-3 (p-GSK-3) and c-Myc phosphorylation. HDAC and Akt inhibitors downregulated c-Myc by blocking GSK-3 phosphorylation and were supposed to overcome resistance to lenalidomide.
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
AMLやMMなどの造血器腫瘍は新規治療法が開発されているが、再発も多く難治性の疾患である。AMLの治療抵抗性獲得には抗腫瘍免疫からの回避が重要である。本研究では、AMLに対する分子標的治療薬FLT3阻害剤が細胞内シグナル異常に加えて、NK細胞による抗腫瘍免疫を強化して高い治療効果が期待されることを明らかにした。MMに対しても、HDAC阻害剤とAkt阻害剤の併用は細胞内シグナル阻害と免疫賦活化を介して治療抵抗性を克服することが示された。本研究で得られた知見は、造血器腫瘍治療における細胞内シグナル修飾と免疫賦活化の両面からの難治性の克服を目指した新たな治療法開発の基盤を形成することが期待される。
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Report
(4 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Serum soluble CD86 levels correlate with CD86 variant 3 gene expression and are prognostic indicators in myeloma2023
Author(s)
Kinoshita R, Ishibashi M, Handa H, Sasaki M, Imai Y, Tanaka N, Ito S, Sunakawa-Kii M, Kaito Y, Asayama T, Komatsu N, Tanaka J, Odajima T, Sugimori H, Yamaguchi H, Inokuchi K, Tamura H.
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Journal Title
Experimental Hematology
Volume: 121
Pages: 38-48
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Progression to B acute lymphoblastic leukemia in 8p11 myeloproliferative syndrome with t(6;8)(q27;p12)2023
Author(s)
Nakamura F, Seo S, Nannya Y, Ayabe R, Takahashi W, Handa T, Arai H, Iso H, Nakamura Y, Nakamura Y, Sasaki K, Ichikawa M, Imai Y, Ogawa S, Mitani K.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: -
Issue: 3
Pages: 388-393
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] DNAM-1/TIGIT/CD155/CD112 Axis Is a Novel Target of NK-Cell Therapy in Acute Myeloid Leukemia.2022
Author(s)
Kaito Y, Sugimoto E, Nakamura F, Tsukune Y, Sasaki, Yui S, Yamaguchi H, Goyama S, Nannya Y, Mitani K, Tamura H, Imai Y.
Organizer
64th American Society of Hematology Annual meeting
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