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Establishment of a novel drug discovery platform for adult T-cell leukemia/lymphoma using PROTAC technology

Research Project

Project/Area Number 20K08736
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

Yoshimitsu Makoto  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (70404530)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 石塚 賢治  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10441742)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords成人T細胞白血病リンパ腫 / CARD11 / PROTAC / 結晶構造解析 / ATL / PLCG1
Outline of Research at the Start

成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)への新規治療薬を開発するために、ATLにおいて機能獲得型変異を有するCARD11を標的とする。CARD11は足場タンパクであり、活性中心をもたないことからPROTAC技術によりCARD11 degraderの開発を目指す。CAR11結合コンパウンドのin silicoでの解析のため、まずCARD11の結晶構造を明らかにする。その結晶構造に対してCARD11結合分子候補をスクリーニングする。CARD11結合コンパウンドをPROTACs技術を用いて、CARD11 degraderを作成し、新規抗ATL創薬を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We aimed to develop a novel therapeutic agent for adult T-cell leukemia-lymphoma (ATL) using a targeted proteolysis-inducing compound (PROTAC), targeting CARD11, since many cases of ATL show gain-of-function mutations in CARD11. Since crystals of the full length of CARD11 could not be obtained, partial crystallization of the SH3-GUK domain of the C terminal was investigated. In addition, crystallization of only the SH3 domain was performed in parallel. Crystallization under various conditions was attempted, but it was found that the SH3-GUK domain is truncated at a specific sequence between SH3 and GUK. We are aiming to remove the cleavage site by introducing mutations.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PROTAC技術を用いてATLへの新規治療薬の開発を目指した初の研究である。標的蛋白として多数例で機能獲得型変異を有しているCARD11を標的とした。これまでCARD11の蛋白構造は解かれておらず、その解析を試みた。創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム(BINDS)の支援を受けることもできた。適切な支援のもとに検討されたため、X線結晶構造解析でのCARD11の構造解析が困難であることが明らかとなった。Cryo電顕などを用いた取り組みも必要である可能性が示唆された。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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