HLAの異常に基づく成人T細胞白血病リンパ腫の個別化免疫療法を目指した基礎的研究
Project/Area Number |
20K08737
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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Research Institution | University of the Ryukyus |
Principal Investigator |
森島 聡子 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40463195)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
益崎 裕章 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899)
椎名 隆 東海大学, 医学部, 教授 (00317744)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 成人T細胞白血病リンパ腫 / HLA / 個別化免疫療法 |
Outline of Research at the Start |
難治性の血液がんである成人ヒトT細胞白血病リンパ腫(ATLL)の治癒を目指して同種造血幹細胞移植や免疫療法が行われるが、その効果は限定的である。HLAは免疫応答に重要な分子であり、がん細胞に生じるHLA遺伝子異常は免疫回避と関連する。ATLLに生じるHLA遺伝子異常が同種造血幹細胞移植や免疫療法に影響を及ぼすことが推測されるが、明らかにされていない。 本研究はHLAに焦点を当て、高精度のHLA解析法でHLA遺伝子全領域のDNA解析、RNA発現解析を実施する。臨床情報を統合して予後層別化を行い、ATLLのHLA遺伝子異常に基づいた個別化免疫療法の可能性を探る。
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Outline of Annual Research Achievements |
成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL)は、最も難治の血液がんの一つであり、同種造血幹細胞移植が治癒を目指せる唯一の治療法と期待されている。しかしながら移植後再発例も多く、長期生存例は限られている。 本研究では、ATLL細胞に生じているHLA遺伝子異常の全体像を明らかにし、同種造血幹細胞移植を含む免疫療法の効果との関連を検討することを目的としている。個々の患者の腫瘍細胞でのHLA遺伝子異常に基づき、HLA拘束性T細胞による免疫効果で層別化し、最も有効な治療を選択する個別化免疫療法の可能性を探る。 これまで、ATLLの末梢血より腫瘍細胞と非腫瘍細胞の各分画からDNAを抽出し、long-range PCR法を用いて次世代シーケンサーによるHLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1遺伝子全領域の解析を行い、ATLL細胞に生じるHLA遺伝子異常の概要を明らかにした。急性型ATLでは高率にHLA遺伝子のloss of heterozygosity (LOH)もしくは非同義置換・挿入/欠失などタンパク質の構造に影響を及ぼす変異の存在を認めた。フローサイトメトリー法でHLA class I分子の細胞表面上の発現を検討したところ、HLA class I遺伝子異常を生じている症例では生じていない症例よりも発現が有意に低下していた。一方、HLA class IIの細胞表面の発現はATL細胞で正常CD4T細胞より亢進していたが、非同義置換・挿入/欠失などの異常を認めない症例でも発現亢進を認めない症例もあり、HLA class Iとは異なる機序で発現が低下している可能性が示唆された。さらに、HLA class IIのRNA発現解析を行なったところ、フローサイトメトリーで得られた結果と相関する結果が得られた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ATLに生じるHLA遺伝子異常を詳細に解析し、HLA class I遺伝子異常が高頻度に起きること、HLA class I遺伝子異常が生じた症例では細胞表面上でのHLA class I分子の発現が低下していることを明らかにして英文論文として報告したが、RNAの発現解析が予定よりも遅れている。
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Strategy for Future Research Activity |
今後多数例でのHLAの遺伝子異常及びRNAの発現解析を実施し、移植成績など臨床情報との関連性を検討し、ATLL細胞におけるHLA情報のバイオマーカーとしての有用性を検討する。
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Report
(3 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Improved outcomes of single-unit cord blood transplantation for acute myeloid leukemia by killer immunoglobulin-like receptor 2DL1-ligand mismatch.2022
Author(s)
Yokoyama H, Kanaya M, Iemura T, Hirayama M, Yamasaki S, Kondo T, Uchida N, Takahashi S, Tanaka M, Onizuka M, Ozawa Y, Kozai Y, Eto T, Sugio Y, Hamamura A, Kawakita T, Aotsuka N, Takada S, Wake A, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yanada M, Morishima S.
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Journal Title
Bone Marrow Transplant.
Volume: 57
Issue: 7
Pages: 1171-1179
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effect of Multiple HLA Locus Mismatches on Outcomes after Single Cord Blood Transplantation.2022
Author(s)
Kanda J, Hirabayashi S, Yokoyama H, Kawase T, Tanaka H, Uchida N, Taniguchi S, Takahashi S, Onizuka M, Tanaka M, Sugio Y, Eto T, Kanda Y, Kimura T, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima S.
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Journal Title
Transplant Cell Ther.
Volume: 28
Issue: 7
Pages: 398-398
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Impact of human leukocyte antigen mismatch on outcomes after unrelated bone marrow transplantation in paediatric patients: A retrospective analysis by the JSTCT HLA working group.2022
Author(s)
Kato I, Sakaguchi H, Kato S, Sato M, Noguchi M, Yoshida N, Koh K, Koike T, Yanagimachi M, Kato K, Takahashi Y, Fujita N, Sato A, Hashii Y, Tabuchi K, Atsuta Y, Morishima S, Kanda J.
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Journal Title
Br J Haematol.
Volume: 199
Issue: 3
Pages: 392-400
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Full-length HLA sequencing in adult T cell leukemia-lymphoma uncovers multiple gene alterations.2021
Author(s)
Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 35
Issue: 10
Pages: 2998-3001
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Individual HLAs influence immunological events in allogeneic stem cell transplantation from HLA-identical sibling donors. Bone Marrow Transplant.2021
Author(s)
Morishima S, Fukuda T, Doki N, Mori T, Onizuka M, Kawakita T, Kato C, Ozawa Y, Tanaka M, Kurokawa M, Kamimura T, Inoue M, Tanaka J, Ichinohe T, Atsuta Y, Morishima Y.
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Journal Title
Bone Marrow Transplant.
Volume: 56
Issue: 3
Pages: 646-654
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Expression of HLA class II on HTLV-1 infected cells in patients with ATL and HTLV-1 carriers.2022
Author(s)
森島聡子, 椎名隆, 玉城啓太, 島袋康貴, 鈴木慎吾, 重成敦子, 宮城理子, 中島知, 北村紗希子, 友利昌平, 花城多恵子, 森近一穂, 西由希子, 仲地佐和子, 福島卓也,益崎裕章
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
Related Report
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[Presentation] The impact of HLA expression level on transplant outcomes in HLA-matched UR-SCT.2022
Author(s)
森島聡子, 椎名隆, 森島泰雄, 東史啓, 友利昌平, 土岐典子, 小澤幸泰, 福田隆浩, 田中正嗣, 衛藤徹也, 河北敏郎, 荒隆英, 平本展大, 内田直之, 神田善伸, 諫田淳也, 鬼塚真仁, 一戸辰夫, 熱田由子, 村田誠
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
Related Report
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[Presentation] A NGS-based high resolution typing elucidates novel perspectives on the HLA gene mutations in ATL.2021
Author(s)
Tamaki K, Morishima S, Suzuki S, Shigenari A, Nomura I, Yokota Y, Morichika K, Nishi Y, Nakachi S, Okamoto S, Fukushima T, Shiina T, Masuzaki H.
Organizer
第83回日本血液学会学術集会
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[Presentation] The impact of individual HLAs on survival after allo-HSCT from HLA-matched donors for ATL patients.2020
Author(s)
Morishima S, Shindo T, Utsunomiya A, Ishida T, Fukuda T, Nakano N, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K. Kawakita T, Eto T, Suehiro Y, Sawayama Y, Miyamoto T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yoshimitsu M, Kato K.
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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