Molecular mechanism and regulation in patients with Sjogren's syndrome

• Project/Area Number: 20K08767
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Sumida Takayuki 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (00183054)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: シェーグレン症候群 / Th1細胞 / Treg細胞 / iPS細胞 / ムスカリン作動性アセチルコリン受容体3 / T細胞 抗原受容体 / T細胞機能転換分子 / 膠原病内科学 / 膠原病学

Outline of Research at the Start

SSの発症に、M3Rを認識するTh1細胞及びTh17細胞が関与している。本研究では、M3R反応性Th1及びTh17細胞をTreg細胞に機能転換する誘導分子を検索し、疾患特異的治療戦略の開発を目的とする。本研究のユニークな点は、T-iPS細胞を用いる事により、T細胞の中で再構成されたTCR遺伝子が保持され、M3R抗原特異性を維持したまま機能の異なるT細胞を分化誘導することができる点である。

Outline of Final Research Achievements

M3R reactive Th1 cells play a crucial role in the generation of Sjogren’s syndrome(SS). In the present study, our object is to clarify the molecules which are able to change Th1 cells to Treg cells. We already generated several T-iPS cells from M3R reactive Th1 cells in patients with SS, induced DC cells from their T-iPS cells, and differentiated CD34+CD43+ progenitor stem cells form T-iPS cells in vitro. In future, we will differentiate CD34+CD43+ cells to Treg cells, and then elucidate the functional molecules which could change from Th1 cells to Treg cells.
The candidate molecules should shed light on the new therapeutic approach to SS.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

シェーグレン症候群(SS)は、ドライアイやドライマウスだけではなく全身の臓器病変を生じる自己免疫疾患である。全身の臓器病変に対する治療は、ステロイドや免疫抑制薬が主体であり、副作用として感染症、悪性腫瘍、生活習慣病、骨粗鬆症などを合併し、QOLの低下が起きてしまうことが問題となっている。
本研究の意義は、SSの発症機序に基づいた治療戦略を開発するため、副作用のない疾患特異的な治療薬が創薬され患者さんのQOLの向上が期待されることである。

Research Products

• [Journal Article] Abatacept ameliorates both glandular and extraglandular involvements in patients with Sjogren’s syndrome associated with rheumatoid arthritis: Findings from an open-label, multicentre, 1-year, prospective study: The ROSE (Rheumatoid Arthritis with Orencia Trial Toward Sj?gren’s Syndrome Endocrinopathy) and ROSE II trials (2022)
  • Author(s): Tsuboi H, Toko H, Honda F, Abe S, Takahashi H, Yagishita M, Hagiwara S, Ohyama A, Kondo Y, Nakano K, Tanaka Y, Shimizu T, Nakamura H, Kawakami A, Fujieda Y, Atsumi T, Suzuki Y, Kawano M, Nishina N, Kaneko Y, Takeuchi T, Kobayashi H, Takei M, Ogasawara M, Tamura N, Takasaki Y, Yokota K, Akiyama Y, Mimura T, et al.
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 33 Issue: 1 Pages: 160-168
  • DOI: 10.1093/mr/roac011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Humanized NOD/SCID/IL2rγnull mice exhibit functionally augmented human regulatory T cells associated with enzymatic up‐regulation of H3K27me3 in comparison with humans (2021)
  • Author(s): Takahashi H.、Tsuboi H.、Abe S.、Honda F.、Kondo Y.、Matsumoto I.、Sumida T.
  • Journal Title: Clinical & Experimental Immunology Volume: - Issue: 2 Pages: 239-250
  • DOI: 10.1111/cei.13583
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] M3 muscarinic acetylcholine receptor?reactive Th17 cells in primary Sjogren’s syndrome (2020)
  • Author(s): Abe Saori、Tsuboi Hiroto、Kudo Hanae、Asashima Hiromitsu、Ono Yuko、Honda Fumika、Takahashi Hiroyuki、Yagishita Mizuki、Hagiwara Shinya、Kondo Yuya、Matsumoto Isao、Sumida Takayuki
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 5 Issue: 15
  • DOI: 10.1172/jci.insight.135982
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 一次性シェーグレン症候群におけるCD8 陽性制御性T細胞と臨床像との関連解析、およびin vitroでのCD8陽性制御 (2022)
  • Author(s): 東光裕史、坪井洋人、高橋広行、本田文香、安部沙織、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 一次性 SS における CD8+Treg と臨床像の関連解析、in vitro での CD8+Treg 分化誘導の検討、およびin vitroでのCD8陽性制御 (2022)
  • Author(s): 東光裕史、坪井洋人、高橋広行、本田文香、安部沙織、大山綾子、北田彩子、三木春香、近藤裕也、住田孝之、松本功
  • Organizer: 第30回日本シェーグレン症候群学会学術集会
• [Presentation] シェーグレン症候群におけるM3R反応性Th1細胞由来T-iPS細胞を応用した治療戦略 (2021)
  • Author(s): 高橋広行, 坪井洋人, 浅島弘充, 安部沙織, 東光裕史, 本田文香, 近藤裕也, 松本功, 住田孝之
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 一次性シェーグレン症候群患者の末梢血中T細胞サブセットと臨床像との関連 (2021)
  • Author(s): 安部沙織, 坪井洋人, 高橋広行, 萩原晋也, 近藤裕也, 松本功, 住田孝之
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] シェーグレン症候群患者末梢血中におけるM3ムスカリン作働性アセチルコリン受容体(M3R)反応性 Th17細胞の検出と臨床像との関連 (2020)
  • Author(s): 安部沙織, 坪井洋人, 本田文香, 小野由湖, 高橋広行, 近藤裕也, 松本功, 住田孝之
  • Organizer: 第117回日本内科学会総会・講演会
• [Presentation] Detection and clinical significance of circulating M3 muscarinic acetylcholine receptor (M3R) reactive Th17 cells in patients with primary Sjogren's syndrome. (2020)
  • Author(s): Abe S, Tsuboi H, Honda F, Takahashi H, Kurata I, Ohyama A, Yagishita M, Hagiwara S, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T.
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] シェーグレン症候群におけるM3R反応性Th1細胞由来T-iPS細胞を応用した治療戦略 (2020)
  • Author(s): 高橋広行, 坪井洋人, 安部沙織, 本田文香, 近藤裕也, 松本功, 住田孝之
  • Organizer: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] シェーグレン症候群におけるM3ムスカリン作動性アセチルコリン受容体(M３R)反応性Th17細胞の臨床的意義 (2020)
  • Author(s): 安部沙織, 坪井洋人, 本田文香, 高橋広行, 近藤裕也, 住田孝之, 松本功
  • Organizer: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] M3 muscarinic acetylcholine receptor reactive Th17 cells in primary Sjogren’s syndrome. (2020)
  • Author(s): Abe S, Tsuboi H, Honda F, Takahashi H, Matsumoto I, Sumida T.
  • Organizer: APLAR2020