パイリンインフラマソーム活性化メカニズムの解明とその制御法の開発

• Project/Area Number: 20K08777
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 右田 清志 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60264214)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浦野 健 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (70293701) ; 古賀 智裕 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90537284)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: インフラマソーム / パイリン / 補体 / C5a / Caspase-1 / IL-1β / 単球 / 自然免疫 / パイソン / IL-IB / 自己炎症

Outline of Research at the Start

世界で最も患者数の多い遺伝性自己炎症疾患である家族性地中海熱（FMF）はMEFV遺伝子の異常で発症するが、MEFVがコードするパイリンの役割は不明であった。近年パイリン自体が活性化されインフラマソームを形成し自己炎症を誘導することが示唆されている。このパイリンインフラマソームの活性化には、MEFV遺伝子異常だけでなく、マイクロバイオームなど環境因子の関与も示唆されている。本研究では、遺伝要因であるMEFV遺伝子異常とこれら環境要因の相互作用を明らかにし、遺伝要因/環境要因によるパイリンインフラマソーム活性化メカニズムを解明しFMFの病態解明とパイリンを標的とした炎症制御法の開発を行う。

Outline of Annual Research Achievements

炎症病態に密接に関与している補体系とインフラマソームとの関連を解析した。補体の活性化分子であるＣ３ａ、Ｃ５aを用い、末梢血単核球を刺激してインフラマソームを解析した。末梢血単核球をＣ３ａで刺激してもＩＬ－１βの産生は誘導されなかったが、Ｃ５aの刺激で末梢血単核球からＩＬ－１βの産生が確認された。ＩＬ－１β産生細胞を同定する目的でＣ５aで刺激された単核球の細胞内染色を行い、活性型Ｃａｓｐａｓｅ－１の誘導を調べた。その結果、Ｔ細胞にはＣａｓｐａｓｅ－１の活性は誘導されていなかったが、単球においてＣａｓｐａｓｅ－１の活性化が確認された。
以上の結果より、Ｃ５ａは単球系細胞に作用し、インフラマソーム、Ｃａｓｐａｓｅ－１の活性化を介しＩＬ－１βの産生が誘導されることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

インフラマソームの炎症病態における活性化機構を明らかにする目的で炎症時に誘導される補体の活性化で誘導されるC3a,C5aのインフラマソームに対する影響を検討した。その結果。C5aが単球系細胞のインフラマソームを活性化しIL-1βを誘導することを明らかにした。補体がインフラマソームの活性化に関与していることを証明した。

Strategy for Future Research Activity

解析結果をまとめ論文投稿の予定。

Research Products

• [Journal Article] Cold-inducible RNA-binding protein (CIRP) potentiates uric acid-induced IL-1β production (2021)
  • Author(s): Fujita Y, Yago T, Matsumoto H, Asano T, Matsuoka N, Temmoku J, Sato S, Yashiro-Furuya M, Suzuki E, Watanabe H, Kawakami A, Migita K.
  • Journal Title: Arthritis Research & Therapy Volume: 23 Issue: 1 Pages: 128-128
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02508-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Uric acid-mediated inflammasome activation in IL-6 primed innate immune cells is regulated by baricitinib. (2020)
  • Author(s): Temmoku J, Fujita Y, Matsuoka N, Urano T, Furuya MY, Asano T, Sato S, Matsumoto H, Watanabe H, Kozuru H, Yatsuhashi H, Kawakami A, Migita K.
  • Journal Title: Mod Rheumatol. Volume: 30 Issue: 1 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1740410
  • Peer Reviewed / Open Access