| Project/Area Number |
20K08795
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
|
|---|
| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine (2022)
University of Tsukuba (2020-2021) |
|---|
Principal Investigator |
Takahashi Hiroyuki 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 膠原病科 医師 (10770745)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | シェーグレン症候群 / NR4A2 / ヒドロキシクロロキン / T細胞 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
シェーグレン症候群（SS）の疾患関連遺伝子NR4A2を介した自己反応性T細胞の制御に基づくSSの新規治療戦略の構築を目指し、①SSモデルマウスであるT細胞特異的RORγtトランスジェニックマウスにおいてNR4A2 agonistであるヒドロキシクロロキン（HCQ）による治療実験を行い、唾液腺炎の改善効果を検証し、その免疫学的機序を、NR4Aが重要な役割を果たす免疫寛容の観点から明らかにする。②二次性SS患者のHCQ投与例、非投与例の末梢血CD4陽性T細胞における免疫学的特性（Foxp3発現やTCRレパトア）を比較し、NR4A2 agonistとしての作用と治療戦略としての意義を明らかにする。
|
| Outline of Final Research Achievements |
The NR4A2 agonist, hydroxychloroquine (HCQ) or amodiaquine, was administered intraperitoneally to RORγt-Tg mice with Sjogren's syndrome (SS)-like sialadenitis, failing to induce regulatory T cells and to have a therapeutic effect on sialadenitis. In addition, multivariate logistic regression analysis of predictors for HCQ efficacy in patients with systemic lupus erythematosus on maintenance therapy (n=45), in whom HCQ was initially introduced, revealed that CRP (odds ratio (OR) 15.49) and anti-SS-A antibody (OR 0.07) at the time of HCQ induction were significantly extracted. Thus, as HCQ efficacy was unlikely to be obtained under the presence of anti-SS-A antibodies, it could not be appropriate to position HCQ as major therapeutic strategy for SS.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
シェーグレン症候群(SS)の病因は未だ明らかになっておらず、根本治療が存在しない。本研究代表者は、先行研究においてSSの病態におけるNR4A2の関与を初めて報告し、新たな観点でSSの病態を明らかにしてきた。本研究では、疾患モデルとしてT細胞特異的RORγtトランスジェニックマウスを用い、NR4A2を標的としたSSの新規治療戦略としての可能性を検討したが、結果的にそれに結びつく知見は得られなかった。その理由としてRORγt強制発現による非生理的なモデルであることなどが考えられた。NR4A2を介した自己反応性T細胞の制御に基づく治療戦略の構築を目指し、他の疾患モデルでのさらなる検証が必要と考える。
|
